PREDBEŽNÉ KLINICKÉ POKYNY PRE STAROSTLIVOSŤ O PACIENTOV PODOZRIVÝCH/POZITÍVNYCH NA OCHORENIE COVID-19 V BELGICKU (16.marec 2020, verzia 3)

Verzia 4 v origináli “ INTERIM CLINICAL GUIDANCE FOR PATIENTS SUSPECTED OF/CONFIRMED WITH COVID- 19 IN BELGIUM ” dostupná na: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf

1. Úvodná poznámka

Tento dokument bol dokončený 16. marca 2020 s cieľom poskytnúť podporu lekárom v rôznych odboroch (praktickým lekárom, lekárom na urgentných príjmoch, infektológom, pneumológom, lekárom intenzívnej starostlivosti), ktorí budú musieť čeliť podozrivým/potvrdeným prípadom COVID-19, v čase, keď dôjde k väčšiemu rozšíreniu epidémie.

COVID-19 je vírusové ochorenie, ktoré má u drvivej väčšiny pacientov (80%) mierny priebeh, ale môže spôsobiť závažnú pneumóniu (s následnými komplikáciami), so značnou mierou úmrtnosti u starších pacientov a jedincov s pridruženými ochoreniami. Hospitalizáciu potrebuje asi 20% infikovaných pacientov, z toho 5% vyžaduje intenzívnu starostlivosť. Úmrtnosť u hospitalizovaných pacientov dosiahla na vrchole epidémie vo Wu-chane 25% [1]. Rozhodli sme sa pre krátky dokument s prehľadnými tabuľkami, ktoré sumarizujú:

(1) vybrané skúšané lieky, ktoré sa (v Belgicku) momentálne zvažujú použiť v klinickej praxi, s informáciami o ich in vitro/in vivo účinnosti;

(2) súčasné terapeutické odporúčania pre každú kategóriu pacientov pozitívnych na COVID-19, s indikáciami a preventívnymi opatreniami;

Na základe nových dôkazov a odporúčaní sa budú tabuľky upravovať prostredníctvom pravidelných aktualizácií.

DÔLEŽITÉ:

V súčasnosti by sa použitie skúšobných alebo off-label liekov na liečbu pacientov podozrivých/pozitívnych na COVID-19 malo obmedziť len na použitie v nemocniciach, pretože zatiaľ nepoznáme ich klinickú účinnosť. Nemali by preto odviesť pozornosť zdravotníckych odborníkov od podpornej starostlivosti, ktorá vykazuje doposiaľ najvyššiu pravdepodobnosť priaznivého výsledku. Pacienti by mali byť vždy primerane informovaní o klinicky neistých a toxických účinkoch liekov a mali by dať súhlas (ústny alebo písomný podľa príslušného zariadenia).

Pokiaľ to bude možné, multicentrické klinické skúšky sa v niektorých nemocniciach budú stále vykonávať, dôrazne sa však odporúča používanie štandardizovaných lekárskych správ o priebehu liečby pacienta, s cieľom získania rýchlej spätnej väzby o akomkoľvek nežiadúcom účinku liečby (pri hodnotení remdesiviru, ktorý je skúmaným liekom).

2. Zhrnutie údajov o účinnosti vybraných liekov

Tabuľka 1: In vitro/in vivo účinnosť liekov vybraných na liečbu pacientov podozrivých/pozitívnych na COVID-19

Liečivo In vitro účinnosť In vivo účinnosť (zvieracie modely) Klinické štúdie Mechanizmus účinku
                  SARS-   MERS-   SARS-   SARS-  MERS-                   CoV-1     CoV       CoV-2    CoV-1   CoV
Remdesivir / GS5734 (off-label) +++     +++         +++       +++       +++           Prebiehajú pre: SARS-CoV-2 NCT04252664 NCT04257656 NCT04292730 NCT04292899 NCT04280705 Interakcia s vírusovou polymerázou     
Chlorochin fosfát (nepredáva sa v Belgicku, ale je k dispozícii jeho dovoz zo zahraničia; je k dispozícii aj ako magistrálny prípravok  chlorochin-fosfát; 500 mg chlorochínfosfátu = 300 mg chlorochínovej bázy); Používa sa na maláriu +++     ++          ++     +/-    neštudované     Prebiehajú pre: SARS-CoV-2 NCT04286503 Blokáda fúzie a uncoating-u lyzozomálnou alkalizáciou; Interakcia s receptorom ACE2; “Imunomodulácia”?  
Hydroxychlorochín (Plaquenil®); Používa sa na liečbu lupusu, reumatoidnej artritídy   +/-? neštudovaný  +++        neštudovaný  neštudovaný Prebiehajú pre: SARS-CoV-2 NCT04261517 Nie je úplne objasnený, ale predpokladá sa, že je podobný ako pri chlorochíne
Lopinavir /ritonavir (Kaletra®); Používa sa na liečbu HIV   +/-         –  neštudovaný       neštudovaný   +/-                        Slabá účinnosť pre: SARS-CoV1; v spojení s ribavirínom a kortikosteroidmi   Prebiehajú pre: MERS-CoV; v spojení s  interferónom (štúdia MIRACLE)   Negatívne výsledky pre: SARS-CoV-2?; NCT04252885 Inhibícia proteázy SARS-CoV-2 ?

Poznámka: Je skúmaných mnoho ďalších liekov, vrátane ribavirínu, fabiraviru, favipiraviru, oseltamiviru, darunaviru/kobicistatu, interferónu, mykofenolátu, tocilizumabu, atď. viď WHO analýza terapeutík 17/02/2020: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Table_of_therapeutics_Appendix_17022020.pdf?ua=1.

Predbežný výber týchto troch liekov závisí od ich (in vitro) účinnosti, dostupnosti a známeho bezpečnostného profilu. Kľúčové body týkajúce sa bezpečnostného profilu sú uvedené v tabuľke 2 a rozsiahly bezpečnostný profil a/alebo SmPC navrhovaných liekov sa nachádza v prílohe 3. Bezpečnostný profil chlorochínu sa považuje za podobný bezpečnostnému profilu hydroxychlorochínu.

3. (Belgické) Odporúčania pre podpornú starostlivosť a doplnkovú antivírusovú liečbu pre pacientov podozrivých/pozitívnych na COVID-19, podľa závažnosti ochorenia.

Hlavné zásady

Skúsenosti s inými vírusovými infekciami hovoria, že na dosiahnutie optimálnej účinnosti by mala byť antivírusová liečba podaná čo najskôr po objavení príznakov.

  • Chlorochín má dobrú in vitro účinnosť proti SARS-CoV-2 a zdá sa, že skracuje trvanie vylučovania a šírenia vírusu. To neznamená, že sa to premietne do klinickej účinnosti (mnohé predchádzajúce skúsenosti boli sklamaním). Netrpezlivo sa očakávajú výsledky prebiehajúcich klinických skúšok. Tento liek sa používa už desaťročia (v dávke 25 mg/kg v trvaní 3 dní) na liečbu malárie bez zaznamenania akýchkoľvek vedľajších účinkov, a to aj u tehotných žien. Terapeutické okno je však pomerne úzke (kardiotoxicita/ arytmia), čo si vyžaduje opatrnosť pri podávaní vyšších kumulatívnych dávok. Z tohto dôvodu dôrazne odporúčame, aby sa jeho použitie u pacientov podozrivých/pozitívnych na COVID-19 obmedzilo iba na tých, ktorí sú hospitalizovaní. Veľmi nedávny článok naznačuje, že in vitro hydroxychlorochín (liek uvádzaný na trh v Belgicku ako Plaquenil®) je účinnejší ako chlorochín, takže je možné ho podávať v nižších dávkach (ako sa pôvodne odporúčalo). Nižšie dávky sa v tomto prípade uprednostňujú, pretože táto terapia bude potrebná najmä u starších pacientov a/alebo v prípade závažnejšieho priebehu ochorenia. Keďže dostupné množstvo hydroxychlorochínu by mohlo byť problémom, budú poskytnuté aj postupy na podávanie chlorochínu.
  • Lopinavir/ritonavir nemá doposiaľ preukázanú klinickú účinnosť (keďže sa využíval v spojení s inými liekmi s potenciálnou toxicitou, ako je interferón-beta alebo ribavirín), a preto zostáva v súčasnosti liekom druhej voľby, v prípade, keď je hydroxychlorochín kontraindikovaný.
  • Remdesivir sa zdá byť sľubný v in vitro testovaní (a v niektorých kazuistikách), ale dostupnosť jeho klinických výsledkov zostane kľúčovým problémom pre nadchádzajúce týždne (má veľmi obmedzené použitie len pre najzávažnejšie prípady s množstvom vylučovacích kritérií [pozri tabuľku 2], čo, žiaľ, nie je najlepším spôsobom na testovanie tohto lieku). Prebieha niekoľko klinických skúšok.

V súlade s predbežným usmernením WHO a korešpondenciou v The Lancet sa kortikosteroidy neodporúčajú ako doplnková systémová liečba. Obavy sa objavili aj na sociálnych sieťach, súvisia s teoretickými interakciami medzi ACE2 receptormi (využívajú sa na vstup vírusov) a niektorými liekmi, ako sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)/ blokátory angiotenzínových receptorov (ARB), ako aj nesteroidné protizápalové lieky (NSAID). Zatiaľ neexistujú žiadne vedecké dôkazy o škodlivých účinkoch, a preto neexistujú žiadne pokyny k ich použitiu. Paracetamol (v obvyklom dávkovaní) môže byť preferovaný ako liek prvej voľby pri symptomatickej liečbe bolesti a horúčky, zatiaľ čo NSAID (napr. kontraindikované v prípade zlyhania obličiek) by sa mali používať opatrne a podľa bežnej praxe. Lekári by mohli zvážiť u HOSPITALIZOVANÝCH PACIENTOV S POTVRDENÝM COVID-19, aby vymenili ACE inhibítory/ARB za inú ekvivalentnú liečbu, AVŠAK u pacientov podozrivých/pozitívnych na COVID-19 v domácej liečbe sa neodporúčajú zmeny, pretože nie je možné ich dôkladné monitorovanie (riziká ďaleko prevažujú hypotetické benefity). Akékoľvek podozrenie na nežiaduce účinky súvisiace s týmito liekmi by sa malo hlásiť ako súčasť pravidelných farmakovigilančných aktivít.

Cieľom nasledujúcej tabuľky je poskytnúť niekoľko usmernení pre doplnkovú antivírusovú liečbu (spolu s vhodnou podpornou starostlivosťou). Všetky postupy týkajúce sa všeobecného manažmentu pacienta (klinické zhodnotenie, testovanie, izolácia, podávanie lekárskych správ atď.) nájdete v postupoch dostupných na stránke https://epidemio.wivisp.be/ID/Pages/2019-nCoV_procedures.aspx.

Upozorňujeme, že tieto Sciensano postupy sa tiež neustále aktualizujú podľa vývoja epidémie a nových klinických dôkazov.

Je dôležité, aby si lekár uvedomil, že obdobie, kedy sa objavuje najviac komplikácií, je 5 až 7 dní po objavení sa príznakov. Nehospitalizovaným pacientom a pacientom po prepustení sa odporúča, aby v prípade klinického zhoršenia (napr. dýchavičnosť) konzultovali svoj stav s ošetrujúcim lekárom a prehodnotený by mal byť individuálne prípad od prípadu (napr. každodenným telefonickým kontaktom) v závislosti od rizikových faktorov, sociálnej izolácie atď.

Tabuľka 2: Podporná starostlivosť a antivírusová liečba hospitalizovaných pacientov podozrivých alebo pozitívnych na COVID-19

Klinická kategória Podporná starostlivosť Doplnková antivírusová terapia Opatrenia
Podozrenie na COVID-19 Mierne až stredne ťažké príznaky (bez dýchavičnosti)   Neriziková skupina   ex. Hospitalizácia zo sociálnych dôvodov Symptomatická terapia Žiadna Paracetamol používajte ako liek prvej voľby  (zvyčajné dávkovanie) a NSAID opatrne (len ak je to skutočne potrebné)
Podozrenie na COVID-19 Mierne až stredne ťažké príznaky (bez dýchavičnosti)Riziková skupina alebo Podozrenie na COVID-19 a alarmujúce príznaky (dýchavičnosť) Pred začatím empirickej antivírusovej terapie je každý prípad potrebné zhodnotiť individuálne, ak je to možné so špecialistom na infekčné ochorenia, keďže obdržanie výsledkov na COVID-19 býva s odstupom (očakáva sa, že antivírusová terapia bude efektívnejšia, ak sa začne v ranom štádiu ochorenia).   Ak sa rozhodnete liečiť empiricky, postupujte podľa liečby opísanej v časti „POTVRDENÉ PRÍPADY“.  
Potvrdené COVID-19 Mierne až stredne závažné ochorenie (nevyžaduje  O2 terapiu ani dôkaz pneumónie)   Riziková skupina   Symptomatická terapia Zvážte začatie liečby hydroxychlorochínom (Plaquenil®), AK NIE JE KONTRAINDIKOVANÝ • 400 mg pri podozrení/potvrdenej dg. • 400 mg o 12 hodín neskôr • Následne 200 mg BID do 5. dňa   Poznámka: zastavte liečbu hydroxychlorochin, ak je pacient sledovaný v domácej liečbe Ak nie je k dispozícii žiadny hydroxychlorochín, zvážte pri diagnostike chlorochínovú bázu 600 mg (10 mg/kg) a 300 mg (5 mg/kg) o 12 hodín neskôr, následne 300 mg (5 mg/kg) BID do 5.dňa, alebo chlorochín fosfát 1000 mg a 500 mg o 12 hodín neskôr, potom, nasleduje 300 mg BID do 5. dňa   Kontraindikácie QTc> 500 msliekové interakcie; skontrolovať na http: //www.covid19- druginteractions.org (Liverpool) Interakčný potenciál hydroxychlorochínu je pravdepodobne rovnaký ako u chlorochínuMyasthenia gravisPorfýriaPatológia sietniceEpilepsia   Poznámka: Tehotenstvo nie je kontraindikáciou ako takou (sú veľké skúsenosti s bezpečnosťou  chlorochínu); pozri rizíko vs. prínos   Denne vykonávajte EKG ak je počiatočný QTc 450 – 500 ms, a biochémiu podľa pridruženého ochorenia
Potvrdené COVID-19 Závažné ochorenie ≥ 1 z nasledujúcich:   Počet dychov ≥30/min (dospelí); ≥40 / min (deti <5)   Saturácia O2 ≤93%   Pomer PaO2/FiO2 <300   Pľúcny infiltrát tvorí > 50% pľúcneho poľa v priebehu 24-48 hod     Optimálna podporná starostlivosť na izolačnej izbe (alebo JIS)   Poskytnite 02   Podľa lokálnej epidemiológie starostlivo zvážte antibiotiká alebo antimykotiká   Začnite liečbu hydroxychlorochínom (Plaquenil®), AK NIE JE KONTRAINDIKOVANÝ • 400 mg pri potvrdenej dg.; • 400 mg o 12 hodín neskôr • Následne 200 mg BID do 5. dňa   Poznámka: prerušte liečbu hydroxychlorochinom, ak je pacient sledovaný v domácej liečbe Ak nie je k dispozícii žiadny hydroxychlorochín, zvážte pri dg. chlorochínovú bázu 600 mg (10 mg/kg) a 300 mg (5 mg/kg) o 12 hodín neskôr, následne 300 mg (5 mg/kg) BID do 5.dňa, alebo chlorochín fosfát 1000 mg a 500 mg o 12 hodín neskôr, potom, nasleduje 300 mg BID do 5.dňa   Zvážte lopinavir/ritonavir 400/100 mg (= 2 tablety 200/50 mg) BID v trvaní 14 dní) ako druhú možnosť, ak je kontraindikovaný hydroxychlorochín/ chlórchín (skontrolujte aj liekové interakcie!); alebo u detí s hmotnosťou <10 kg (po odporúčaní IDS) Kontraindikácie QTc> 500 msliekové interakcie (pozri http://www.covid19-druginteractions.org (Liverpool) Interakčný potenciál hydroxychlorochínu je pravdepodobne rovnaký ako chlórochínu Myasthenia gravisPorfýriaPatológia sietniceEpilepsia   Poznámka: Tehotenstvo nie je kontraindikáciou ako takou (sú veľké skúsenosti s bezpečnosťou  chlorochínu); pozri rizíko vs. prínos   Vykonajte denne základnú biochémiu. Denne vykonávajte EKG, ak je počiatočné QTc > 450 ms (+ ďalšie indikované vyšetrenia)   Ak je to možné, vyhnite sa chinolónom a makrolidom, ak sú tieto ATB potrebné, dôkladne sledujte QT
Potvrdené COVID-19 Kritická ochorenie  ≥ 1 z nasledujúcich:   Syndróm akútnej respiračnej tiesneSepsaZmenené vedomieMultiorgánové zlyhanie (MOF)   Optimálna podporná starostlivosť na JIS   Mechanická ventilácia   Špecifická prevencia a liečba ARDS   Sledujte sekundárne bakteriálne a oportúnne (Aspergillus) infekcie   Prevencia následnej pľúcnej fibrózy   Pozn.: v tejto najkritickejšie skupine prebiehajú štúdie s dexametazónom tocilizumabom,… Remdesivir (off-label) • 200 mg úvodná dávka (i. v., počas 30 min.) • 100 mg OD počas 2 až 10 dní   Ak remdesivir nie je k dispozícii: Zvážte (hydroxy)chlorochín rozdrvený v nazogastrickej sonde pri rovnakom dávkovaní a monitorovaní ako je uvedené vyššie; vymeňte ho za remdesivir keď bude dostupný   Keďže sa  nepreukázala klinická účinnosť (hydroxy) chlórochínu, je potrebná opatrnosť v prípade zlyhania obličiek/pečene/srdca a v takýchto situáciách sa uprednostňuje liek nepodávať.       V tomto okamihu je veľmi obmedzená dostupnosť remdesiviru (veľké oneskorenie dodávok) a veľmi prísne kritériá, ktoré vydal Gilead   Kritériá pre  zaradenie na JIS + potvrdenie SARS-Cov-2 pomocou PCR + mechanická ventilácia   Vylučovacie kritériá: – Dôkaz MOF – Potreba inotropných látok – Klírens kreatinínu < 30 ml/min, dialýza alebo hemofiltrácia – transaminázy > 5X ULN – Súbežné použitie lopinavir/ritonavir   Toto znamená, že väčšina (ak nie všetci) pacienti na JIS nespĺňajú kritériá   K dispozícii sú stále obmedzené informácie o liekových interakciách. Hodnotenie rizika vs. prínosu by sa malo robiť individuálne. Odporúča sa starostlivé monitorovanie toxicity remdesiviru alebo monitorovanie zníženej účinnosti súbežne podávaného liečiva. Skontrolujte tiež interakcie  s remdesivirom na http://www.covid19-druginteractions.org (Liverpool).

Recommended Posts