Infekcie spôsobené koronavírusmi u detí vrátane COVID-19. Prehľad epidemiológie, klinických príznakov, diagnostiky, liečby a možností prevencie u detí.

(Voľný preklad z open-access originálu: „Coronavirus Infections in Children Including COVID-19. An Overview of the Epidemiology, Clinical Features, Diagnosis, Treatment and Prevention Options in Children“  dostupného na: https://journals.lww.com/pidj/Abstract/onlinefirst/Coronavirus_Infections_in_Children_Including.96251.aspx?context=FeaturedArticles&collectionId=2)

Autori: Petra Zimmermann, MD, PhD*,†,‡ and NigelCurtis, FRCPCH, PhD†,‡,§

Preložili: Mária Bolová, Gabriela Labjaková a Barbora Papcúnová

Korektúry: Barbora Papcúnová a Peter Marec

Abstrakt

Koronavírusy patria do širokej skupiny obalených, jednovláknových, zoonotických RNA vírusov. Medzi ľudmi cirkulujú 4 typy koronavírusov (HCoV2-229E, -HKU1, -NL63 a -OC43), avšak, koronavírusy môžu rýchlo mutovať a rekombinovať navzájom svoju genetickú informáciu, čo vedie k vzniku nových typov, ktoré sa môžu taktiež následne rozšíriť zo zvierat na človeka. Jedným z týchto prípadov bolo  objavenie sa SARS-CoV[1] v roku 2002 a MERS-CoV[2] v roku 2012. V roku 2019  sa objavil nový typ koronavírusu (SARS-CoV-2), ktorý vyvolal vznik vážneho ochorenia pomenovaného COVID-19. Tento vírus sa rozšíril z Číny do mnohých ďalších krajín a  spôsobil tak globálnu pandémiu.

U ľudí sa infekcia koronavírusmi prejavuje prevažne gastrointestinálnymi a respiračnými ťažkosťami. Klinicky sa vírus môže u ľudí manifestovať rozdielne, a to od príznakov mierneho prechladnutia až po závažnú bronchitídu, zápal pľúc, závažný syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), multiorgánové zlyhanie až smrť.

Podľa aktuálnych zdrojov to vyzerá tak, že vírusy SARS-CoV, MERS-CoV a SARS-CoV-2 na deti vplývajú menej ako na dospelých, infekcia u detí spôsobuje miernejšie príznaky a priebeh ochorenia je v porovnaní s dospelou populáciou menej závažný. Ochorenie je u detí spojené s oveľa nižšou mortalitou. Predbežné dôkazy naznačujú, že deti sú rovnako vulnerabilné k nakazeniu sa  SARS-CoV-2 ako dospelí jedinci, avšak pravdepodobnosť, že sa u nich rozvinú závažné príznaky, je oveľa nižšia. Dodnes nie je objasnená dôležitosť detí pri prenose ochorenia. V porovnaní s dospelými jedincami sa u detí infekcia koronavírusmi prejavuje častejšie gastrointestinálnymi príznakmi. U väčšiny detí infekcia SARS-CoV spôsobuje horúčku, ale nie je tomu tak u iných typov nových koronavírusov, napríklad mnoho detí nakazených MERS-CoV je asymptomatických. Deti sa najčastejšie nakazia vírusom od členov domácnosti, ktorí predtým vykazovali príznaky, naproti tomu u dospelých býva častejší nozokomiálny prenos infekcie. V tomto prehľadovom článku sme zhrnuli najdôležitejšie epidemiologické, klinické a diagnostické poznatky, rovnako tak aj možnosti liečby a prevencie pre bežne cirkulujúce a nové koronavírusové infekcie u ľudí so zameraním sa na infekcie v pediatrii.

Kľúčové slová: koronavírus spôsobujúci závažný akútny respiračný syndróm, koronavírus spôsobujúci respiračný syndróm Stredného východu, koronavírus spôsobujúci závažný akútny respiračný syndróm 2, epidemiológia, príznaky, laboratórne nálezy, zobrazovacie metódy, liečba, očkovanie, prevencia, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2.

Úvod

Koronavírusy patria do širokej skupiny obalených, jednovláknových, zoonotických RNA vírusov z čeľade Coronaviridae, z radu Nidovirales. Dokážu nakaziť široké spektrum zvierat (vrátane vtákov, hospodárskych a domácich zvierat), u ktorých môžu spôsobiť závažné respiračné, enterické, kardiovaskulárne a neurologické ochorenie. U ľudí koronavírusy spôsobujú najčastejšie postihnutie respiračného a gastrointestinálneho traktu, ktoré sa môže prejavovať od mierneho prechladnutia cez závažnejšie ochorenia ako sú bronchitída, zápal pľúc, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), koagulopatie, multiorgánové zlyhanie až smrť. Ľudské koronavírusy sú taktiež spájané s exacerbáciou CHOCHP, cystickej fibrózy  a astmy.

            Koronavírusy sú klasifikované ako Alfa-koronavírusyBeta-koronavírusy (ktoré väčšinou nachádzame u cicavcov ako sú netopiere, hlodavce, cibetky a ľudia), a Gama-koronavírusy a Delta-koronavírusy (ktoré sa vyskytujú u vtákov). Medzi ľudmi cirkulujú 4 typy koronavírusov: HCoV2-229E, -HKU1, -NL63 a  -OC43. Predpokladá sa, že ich pôvodcom sú netopiere (NL63, 229E), dromedáre (229E) a dobytok (OC43). Pôvod HCoV-HKU1 zostáva neznámy. Mnohé koronavírusy cirkulujú medzi zvieratami (pričom ich hlavný rezervoár sú netopiere), avšak nie sú asociované s infekciami u človeka.

Koronavírusy sú schopné rýchlo mutovať a rekombinovať svoju genetickú informáciu, vďaka  čomu vznikajú nové typy, ktoré sa dokážu rozšíriť zo zvierat aj na človeka. Toto sa stalo v roku 2002 v Číne, kedy vypuklo ochorenie SARS (spôsobené SARS-CoV), ktoré sa prenieslo na človeka z netopierov a cibetiek. V roku 2012 prepuklo ochorenie MERS (spôsobené MERS-CoV), ktoré sa prenieslo na človeka z jednohrbých tiav.

V roku 2019 sa objavil nový typ koronavírusu (SARS-CoV-2), s pôvodom v Číne, ktorý patrí medzi Betacoronavírusy z podrodu Sarbecovirus (kde patrí aj SARS-CoV). Sekvenovanie ukázalo, že genóm vírusu sa najviac približuje (až 87% – 89 % zhoda v nukleotidoch) ku netopieriemu SARS-CoV vírusu nájdeného u netopierov z čeľade Rhinolophidae (netopier-SL-CoVZC45). Epidémia vypukla v meste Wuhan, v provincii Hubei v Číne, kde zdravotná komisia prvýkrát oznámila výskyt pneumónie neznámej etiológie u skupiny dospelých 31. decembra 2019. Ako možný zdroj nákazy bol identifikovaný miestny trh so zvieratami a morskými plodmi.

Hlavný nosič nákazy je ako symptomatický, tak aj symtómy nevykazujúci človek, ktorý je infikovaný SARS-CoV-2, od neho sa infekcia šíri kvapôčkovým prenosom a priamym kontaktom na ďalších ľudí. Z mesta Wuhan v Číne sa vírus rozšíril do iných provincií v krajine a následne do ďalších krajín s hrozbou spôsobenia celosvetovej pandémie. Termín COVID-19 je používaný ako názov klinického ochorenia spôsobeného vírusom SARS-CoV-2.

Epidemiológia

 Bežne cirkulujúce ľudské koronavírusy (HCoV)

Bežne cirkulujúce ľudské koronavírusy je možné izolovať u 4-6% detí hospitalizovaných kvôli akútnej respiračnej infekcii a u 8% detí vyšetrených ambulantne. Najčastejšie  sú postihnuté deti mladšie ako tri roky a deti s pridruženými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Bežné sú aj reinfekcie v neskoršom období, a to aj napriek tomu, že väčšina detí si vytvorí v detstve protilátky. V porovnaní s inými vírusmi napadajúcimu respiračný trakt (napr. RSV), u koronavírusov relatívna prevalencia so zvyšujúcim sa vekom neklesá. 

            V 11 až 46% prípadoch sú bežne cirkulujúce koronavírusy nájdené v koinfekcii s inými respiračnými vírusmi, ako adeno-, boca-, rhino-, RSV, influenza a parainfluenza vírus. Symptomatické deti, ktorých jediným potvrdeným vírusom je HCoV trpia častejšie súčasne inými pridruženými chronickými ochoreniami v porovnaní s deťmi, u ktorých bol koronavírus nájdený ako koinfekcia s iným respiračným vírusom.

            Zo štyroch bežne cirkulujúcich koronavírusov sú najčastejšie izolované druhy NL63 a OC43. U druhov 229E a OC43 bola pozorovaná určitá cyklickosť výskytu, so vzplanutím objavujúcim sa každé 2 až 4 roky. Taktiež existujú aj sezónne rozdiely, na severnej pologuli bežne cirkulujúce ľudské koronavírusy (HCoVs) spôsobujú u ľudí ochorenia najmä medzi decembrom a májom a na južnej pologuli medzi marcom a novembrom s vrcholom koncom zimy a začiatkom jari pre  229E a OC43 a v jeseni pre NL63. V Hong Kongu sa HCoV-HKU1 vyskytuje najčastejšie na jar a v lete, ale v Brazílii a vo Veľkej Británií v zime a na jar.

 SARS-CoV a MERS-CoV

SARS-CoV patrí do skupiny 2b Beta-koronavírusov, objavil sa v roku 2002 na juhu Číny (provincia Guangdong), odtiaľ sa rozšíril do Hong Kongu a následne do mnohých dalších krajín. Spôsobil závažné ochorenie dolných dýchacích ciest  so závažnou morbiditou a vysokou mortalitou (dosahujúcou 50%  u jedincov nad 60 rokov a celkovo 10%). Pri šírení tohto vírusu hrá významnú úlohu interpersonálny prenos. Vírus sa rozšíril do 29 krajín, spôsobil celosvetovo  viac ako 8000 infekcií a 774 úmrtí.

            MERS-CoV patrí do skupiny 2c Beta-koronavírusov, prvýkrát sa objavil v roku 2012 v Saudskej Arábií. Dokáže sa šíriť z človeka na človeka a spôsobiť závažné ochorenie dolných dýchacích ciest s úmrtnosťou 20 až 40%. Napriek tomu, že sa vírus vyskytoval endemicky na Strednom východe, jeho nozokomiálny prenos bol zaznamenaný v Južnej Kórei v roku 2014. Vírus sa rozšíril do 16 nemocníc, nakazilo sa 186 pacientov a identifikovaným zdrojom nákazy bol juhokórejský lekár, ktorý sa vrátil zo Stredného východu. Vírus sa dostal ďalej do 27 krajín, spôsobil 2494 infekcií a 858 úmrtí.

            Reprodukčné číslo (R0) pre SARS-CoV je medzi 0.3 – 2.9, a pre MERS-CoV 0.5 – 3.5 . R0 do veľkej miery závisí od geografickej lokality, stupňa vzplanutia a typu prenosu (iba nozokomiálny vs. nozokomiálny a  bežný prenos). Oba vírusy sa vyznačujú úvodným veľmi rýchlym rozšírením s R0 dosahujúcim až 22 pre SARS-CoV a 30 pre MERS-CoV. Tieto vysoké čísla pri sekundárnych infekciách boli väčšinovo asociované s nozokomiálnym prenosom: 30% všetkých prípadov infekcií SARS-CoV (zdravotnícki pracovníci) a 44% až 100% všetkých prípadov infekcií MERS-CoV (prevažne pacienti) vzniklo nozokomiálnym prenosom. Toto mimoriadne  rýchle úvodné šírenie infekcie pokračovalo výrazným poklesom rýchlosti šírenia nasledujúcich generácií vírusu, a teda znížením R0 na 0.8 pre SARS-CoV a znížením R0 na 0.7 pre MERS-CoV. Oba tieto vírusy majú teda nízky potenciál dlhodobo sa urdžať v populácii komunitným prenosom.

Od júla roku 2003, nebol u ľudí zaznamenaný žiaden prípad infekcie vírusom SARS-CoV. Avšak vírusy podobné SARS-CoV sa stále nachádzajú u netopierov. Tieto vírusy sú schopné infikovať ľudské bunky bez potreby adaptácie, čo môže viesť k opätovnému vypuknutiu šírenia SARS-CoV u ľudských jedincov (čo sa aj stalo s vírusom SARS-CoV 2). Čo sa týka MERS-CoV, zoonotický prenos z dromedára na človeka je stále možný.

SARS-CoV-2

Od  začiatku vypuknutia nákazy bolo jasné, že najdôležitejším spôsobom prenosu je transmisia z človeka na človeka.28 Odhaduje sa, že R0 pre SARS-CoV-2 je momentálne 2.738 . Inkubačná doba je v priemere 5 až 6 dní, čo je veľmi podobné inkubačnej dobe SARS-CoV a MERS-CoV.38,63-65,67-72 Sériový interval je pri ochorení COVID-19 8 dní, čo je podobné s údajmi o ostatných nových koronavírusoch.38,45,47,70 SZO vyhlásila, že do marca 2020 sa SARS-CoV-2 rozšíril do viac ako 100 krajín, spôsobil viac ako 100 000 infekcií a 3500 úmrtí.54  Smrtnosť ochorenia COVID-19 je stále neznáma, odhaduje sa medzi 0.9 – 3%, čo je oveľa menej než u SARS-CoV a MERS-CoV. (6- 17% pre SARS-CoV a 20 – 40% pre MERS-CoV).63,67,106 – 112

Tab.1 Zhrnutie ochorení spôsobených koronavírusmi

Klinická symptomatológia

Bežne cirkulujúce ľudské koronavírusy (HCoV)

Bežne cirkulujúce ľudské koronavírusy môžu u detí zapríčiniť ochorenie s typickými príznakmi prechladnutia (horúčka, rinitída, otitída, faryngitída, laryngitída a bolesť hlavy) ale taktiež sa ochorenie môže prejaviť pískaním, môže sa rozvinúť bronchitída, bronchiolitída, zápal pľúc a až do 57% prípadov býva sprevádzaných gastrointestinálnymi ťažkosťami (tie sú u detí častejšie, ako u dospelých). V štúdii, kde porovnávali príznaky spôsobené RSV a bežne cirkulujúcimi koronavírusmi (u detí aj u dospelých) sa zistilo, že únava, myalgie, bolesť hlavy a bolesť hrdla sa vyskytovali častejšie u HCoV infikovaných pacientov, zatiaľ čo horúčka, kašeľ a dyspnoe boli častejšie u infekcií spôsobench RSV. Horúčka sa u pacientov podľa tejto štúdie pri infekciách HCoV vyskytuje zriedkavejšie než pri infekciách RSV a influenza vírusom.

U detí bol HCoV-NL63 asociovaný s výskytom konjunktivitídy, krupu, exacerbácií astmy, febrilných krčov a HCoV-HKU1 s výskytom febrilných kŕčov. Veľmi zriedkavo HCoV dokážu spôsobiť neurologické ochorenie (boli popísané prípady s detekovaným HCoV v mozgovomiešnom moku u detí s akútnou diseminovanou myeloencefalitídou a u dospelých s roztrúsenou sklerózou). Súvis HCoV s Kawasakiho chorobou nebol potvrdený. Bežné koronavírusy môžu byť izolované aj od asymptomatických jedincov. Počas infekcie je vírusová nálož najvyššia počas prvých 2 dní a s časom  sa postupne znižuje.Korelácia medzi vírusovou náložou a závažnosťou priebehu ochorenia nebola pozorovaná. Naproti tomu infekcia SARS-CoV je asociovaná s horšou prognózou, vrátane vyššej smrtnosti v prípade vyššej iniciálnej vírusovej nálože. Čiastočky vírusu je možné izolovať z nazofaryngeálneho sekrétu do 14 dní od vypuknutia infekcie

SARS-CoV

Boli popísané 3 série prípadov so  41 deťmi nakazenými vírusom SARS-CoV. U detí vírus spôsobil miernejšie prebiehajúce ochorenie než u dospelých jedincov, s nulovou úmrtnosťou. U detí, u ktorých ochorenie prebiehalo symptomaticky, boli najčastejšími príznakmi: horúčka (91%-100%), myalgia  (10-40 %) , rinitída (33%-60%), bolesť hrdla (5%-30%), kašeľ (43%-80%), dyspnoe (10%-14%), bolesť hlavy (14%-40%), a menej často zvracanie (20%), bolesť brucha (10%), hnačka (10%) a febrilné krče (10%). 50% až 80% detí bolo pravdepodobne nakazených od členov domácnosti a u 30% detí bol identifikovaný nozokomiálny kontakt s vírusom SARS-CoV. Väčšina z nakazených detí sa z ochorenia rýchlo zotaví. Abnormálny CT nález pľúcach však môže pretrvávať aj niekoľko mesiacov (airtrapping, opacity charakteru mliečneho skla). Vertikálny prenos z matky na plod nebol dodnes potvrdený, infekcia SARS-CoV počas tehotenstva býva ale spájaná s možným potratom, intrauterínnou rastovou retardáciou a predčasným pôrodom.

MERS-CoV

Väčšina z dokumentovaných prípadových štúdií s jedincami nakazenými MERS-CoV udáva podiel detských pacientov len 0.1% až 4%. Z 2235 detí hospitalizovaným kvôli akútnemu respiračného ochoreniu počas epidémie v Saudskej Arábií (v rokoch 2012-2013), nebolo pozitívne testované na MERS-CoV ani jedno dieťa.  V literatúre boli  popísané iba 2 malé prípadové štúdie detí nakazených MERS-CoV (prvá štúdia zahŕňala 31 detí s priemerným vekom 10 rokov a druhá prípadová štúdia iba 7 detí). Zo všetkých nakazených detí popísaných v týchto prípadových štúdiách bolo 42% asymptomatických. V prípadovej štúdii so 7 detskými pacientami boli výsledky nasledovné: 55% malo horúčku, 28% detí zvracalo a u 14% sa vyskytol kašeľ a dyspnoe. Dve z detí potrebovali kyslíkovú podporu a jedno mechanickú ventiláciu. V štúdii s 31 detskými pacientami boli popísané dve úmrtia na ochorenie (smrtnosť 6%). 32% detí sa nakazilo od rodinných príslušníkov, 23% iným komunitným kontaktom a 19% prípadov bolo kvôli nozokomiálnemu prenosu infekcie.             Celkovo bolo popísaných 8 prípadov tehotných žien nakazených vírusom MERS-CoV (medzi 20. a 28.gestačným týždňom tehotenstva), pričom zomreli 3 z postihnutých detí.

SARS-CoV-2

            V tabuľke 2 vidíme rozdielne definície pre prípady COVID-19 u detí a u dospelých. Deti sú vírusom SARS-CoV-2 nakazené zriedkavejšie než dospelí jednici (čínske centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb uvádzajú, že z celkového počtu 72 314 prípadov datovaných k 11. februáru 2020, iba 2% tvorili jedinci mladší ako 19 rokov. Sú známe 3 prípadové štúdie detí nakazených SARS-CoV-2. Prvú z nich tvorí 20 detí nakazených k 31.januáru 2020 v provincii Zhejiang, druhú 34 detí nakazených medzi  19.januárom 2020 a 7. februárom 2020 v provincii Shenzhen a poslednú 9 detí nakazených v rôznych iných provinciách Číny. Najviac klinických detailov sa popisuje v prípadovej štúdii s 34 deťmi. V nej sa uvádza, že žiadne z detí nemalo pridružené chronické ochorenia, 65% malo bežné respiračné príznaky, 26% malo mierny priebeh ochorenia a 9% bolo asymptomatických.  Najčastejšími príznakmi boli horúčka (50%) a kašeľ (38%). V prípadovej štúdii s 20 deťmi bol popísaný priebeh ochorenia spojený s mierne až stredne zvýšenou teplotou, resp. bolo dieťa bez teploty, s rinitídou, kašľom, únavou, bolesťou hlavy, hnačkou a v závažnejších prípadoch s dyspnoe, cyanózou a problémami s krmením, percentuálne zastúpenie príznakov však neudali.  V prípadovej štúdii s 9 deťmi v dojčenskom veku, sa len u 4 ochorenie prejavilo horúčkou, jedno dieťa bolo asymptomatické. Mimo týchto 3 prípadových štúdií boli popísané izolované prípady asymptomatických detí (desaťročné asymptomatické dieťa s nálezom opacít charakteru mliečneho skla na hrudnom CT). Väčšina nakazených detí sa zotavila za 1 – 2 týždne od nástupu príznakov a do februára 2020 neboli publikované žiadne úmrtia detí spojených s nákazou vírusom SARS-CoV-2.

            Z týchto prípadov a prípadových štúdií vyplýva, že ochorenie COVID-19 sa u detí javí mať miernejší priebeh než u dospelých jedincov (rovnako ako tomu bolo pri SARS-CoV a MERS-CoV). To môže byť aj dôvodom, prečo sú deti testované menej frekventovane ako dospelí. Predpokladá sa však, že asymptomatické deti a deti s miernymi príznakmi ochorenia môžu byť prenášačmi ochorenia, i ked väčšina detí sa nakazila v domácom prostredí od symptomatických rodinných príslúšníkov [100% takýchto nákaz detí od symptomatických členov domácnosti (deti vykazovali príznaky ochorenia až po tom, čo sa objavili u niektorého z rodinných príslušníkov) bolo popísaných v prípadovej štúdii s 9 deťmi v dojčenskom veku, v prípadovej štúdii s 34 deťmi, to bolo 82% a v prípadovej štúdii s 20 deťmi  to bola väčšina prípadov, presné číslo sa neudáva]. Podobne tomu bolo aj pri infekcií SARS-CoV, kde sa prenos od členov domácnosti na deti percentuálne udával v rozmedzí  50% – 60 % a u MERS-CoV to bolo 32%.

            Podľa štúdie publikovanej v marci 2020 sa predpokladá, že deti sú rovnako vulnerabilné k nakazeniu sa SARS-CoV-2 ako dospelí jedinci, avšak ochorenie u nich prebieha miernejšie a zriedkavejšie sa u nich rozvinú závažné príznaky. Dôležitosť transmisie deťmi v celkovom kontexte šírenia ochorenia však zostáva nateraz neznáma.

            Z malej prípadovej štúdie s 9 tehotnými ženami nakazenými SARS-CoV-2 doteraz nevyplýva žiaden dôkaz o tom, že by existoval vertikálny presnos z matky na dieťa.

Tabuľka č. 2 :                                                           

Definície pre prípady SARS-CoV2 infekcií u dospelých a detí  z februára 2020

Dospelí : Pôvodná definícia podľa Čínskeho CDC

Suspektný alebo pravdepodobný  prípad je definovaný ako infekcia, ktorá zahŕňa  3 klinické kritéria alebo 2 klinické a 1 epidemiologické kritérium .

Klinické kritériá

            1.) horúčka,

            2.) rádiografické potvrdenie pneumónie alebo  ARDS  syndrómu,

            3.) znížené alebo normálne množstvo bielych krviniek alebo znížené množstvo             lymfocytov.

Epidemiologické kritériá :

            1.) bývanie vo Wuhane  alebo cestovná anamnéza do Wuhanu spätne zahrňujúca 14        dní pred nástupom  symptómov,

            2.) kontakt s pacientom s horúčkou a symptómami respiračnej infekcie v priebehu   14   dní pred začiatkom symptómov,

            3.) kontakt s akýkoľvek potvrdeným prípadom  alebo s ohniskom podozrivých             prípadov.

Dospelí : Definícia prípadov podľa US CDC ( 13. Február 2020)

 A) Horúčka alebo príznaky infekcie dolných dýchacích ciest (napr. kašeľ, dýchavičnosť) A SÚČASNE blízky kontakt s pacientom s laboratórne potvrdeným SARS- CoV-2 a to zahŕňajúc 14 dní pred začiatkom príznakov.

B) Horúčka alebo príznaky infekcie dolných dýchacích ciest (napr. kašeľ, dýchavičnosť)  A SÚČASNE pozitívna cetovateľská anamnéza (pricestovanie z čínskej provincie Hubei) a to do 14 dní pred začiatkom príznakov.

C) Horúčka alebo príznaky infekcie dolných dýchacích ciest (napr. kašeľ alebo dýchavičnosť) vyžadujúce hospitalizáciu A SÚČASNE pozitívna cetovateľská anamnéza (pricestovanie z pevninovej Číny) a to do 14 dní pred začiatkom príznakov.

Dospelí : Definícia prípadov podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) (27. Február 2020), ktorá tiež tvorí základ definície prípadov podľa Európskeho centra pre prevenciu a kontrolu chorôb ( ECDC)

Suspektná infekcia :

A) pacient s akútnou respiračnou infekciou – horúčka a aspoň jeden príznak respiračnej infekcie (napr. kašeľ, dýchavičnosť ) A SÚČASNE so žiadnou možnou inou etiológiou ktorá by plne vysvetľovala tieto príznaky A SÚČASNE s pozitívnou cestovateľskou anamnézou alebo pobytom v krajine/oblasti  alebo území s potvrdeným lokálnym šírením  COVID- 19, počas 14 dní pred nástupom príznakov, ALEBO

B) pacient  s akútnou respiračnou infekciou A SÚČASNE s kontaktom s pacientom s potvrdenou alebo možnou infekciou COVID-19 v anamnéze a to za posledných 14 dní pred nástupom príznakov, ALEBO

C) pacient s ťažkým priebehom akútnej respiračnej infekcie A SÚČASNE vyžadujúci hospitalizáciu A SÚČASNE so žiadnou možnou inou etiológiou plne vysvetľujúcou tento jeho klinický stav.

Deti : Definícia prípadov z Národného centra pre klinický výskum  detského zdravia ( National Clinical Research Center for Child Health), Zhejiang University School of Medicine (prevzané z Chen et al.)

Suspektný alebo pravdepodobný prípad  je definovaný ako infekcia zahrňujúca 2 klinické kritériá a 1 epidemiologické .

Klinické kritériá:

1.) horúčka, únava, suchý kašeľ, niektorí pediatrickí pacienti nemajú horúčku,

2.) pacienti s nasledovnými rádiologickými nálezmi na snímkach hrudníka:  malé, početné rozptýlené zatienenia a intersticiálne zmeny, väčšinou na periférií pľúcnych polí, mnohopočetné opacity charakteru mliečneho skla, infiltrujúce zatienenia, pľúcna konsolidácia na snímke hrudníka alebo opacity charakteru mliečneho skla, bilaterálna segmentálna konsolidácia parenchýmu, väčšinou viditeľná na CT hrudníka na periférii,

3.) biele krvinky sú normálne alebo znížené, alebo sú aj znížené lymfocyty.

Epidemiologické kritériá:

1.) deti s cestovateľskou anamnézou alebo pobytom vo Wuhane, v susediacich lokalitách  alebo aj iných lokalitách, kde bol potvrdený a naďalej pretrváva lokálny prenos, a to v priebehu 14 dní pred začiatkom príznakov,

2.) deti, ktoré boli v kontakte s pacientom, ktorý mal horúčku alebo respiračné príznaky  a pozitívnu cestovateľskú anamnézu  do Wuhanu, do susediacich oblastí alebo do iných území, kde bol potvrdený lokálny prenos, a to v priebehu 14 dní pred nástupom príznakov,

3.) deti, ktoré boli v kontakte s pacientmi, ktorým bol potvdený vírus, alebo boli vysoko suspektní  na SARS-CoV-2, a to v priebehu 14 dní pred začiatkom príznakov,

4.) deti, ktoré sú súčasťou ohniska nákazy: okrem tohto detského pacienta sú v jeho okolí ďalší pacienti s horúčkou alebo respiračnými príznakmi, vrátane suspektných alebo potvrdených prípadov nákazy SARS-CoV-2,

5.) novorodenci narodení matkám so suspektným alebo potvrdeným SARS-CoV-2.

Ako  potvrdený prípad, je definovaný taký prípad, ktorý spĺňa ktorékoľvek z týchto kritérií:

1.) výter z hrdla, spútum, stolica alebo krv pozitívne testované na SARS-CoV-2 nukleovú kyselinu, použitím RT-PCR,

2.) výsledok genetického osekvenovania vzoriek  z výteru z hrdla, zo spúta, zo stolice alebo z krvi je vysoko homológny so známym SARS-CoV-2,

3.) SARS- CoV-2 granuly izolované z kultúr vytvorených zo sterov z hrdla, spúta, stolice alebo krvi.

    LABORATÓRNE NÁLEZY

Laboratórne nálezy u detí sú podobné s infekciami spôsobenými inými kmeňmi koronavírusov. Počet bielych krviniek je typicky normálny, alebo bývajú znížené neutrofily a/ alebo  lymfocyty. Môže sa objaviť trombocytopénia. C-reaktívny proteín a prokalcitonín sú väčšinou v norme. V závažných prípadoch boli zvýšené pečeňové enzýmy, laktátdehydrogenáza, ako aj abnormálne hodnoty parametrov koagulácie a zvýšené D- diméry.

SARS-CoV-2

Také isté laboratórne nálezy, ako sú uvedené vyššie, boli zistené aj u detí, ktoré boli infikované SARS-CoV-2. V súbore 34 infikovaných detí: 83% detí malo normálny počet bielych krviniek, neutropénia a lymfopénia bola zistená súčasne u jedného dieťaťa (3%), laktátdehydrogenáza bola zvýšená u 30% detí, C-reaktívny proteín a prokalcitonín boli súčasne  zvýšené iba v 1 prípade (3%).

RÁDIOLOGICKÉ NÁLEZY

Podobne ako u laboratórnych nálezov, rádiologický nález detí je taktiež podobný tomu, ktorý nachádzame pri celom spektre koronavírusových infekcií.  Na snímke hrudníka detí, ide väčšinou o bilaterálne rozptýlené konsolidácie pľúcneho parenchýmu najčastejšie na periférií pľúcnych polí, peribronchiálne zhrubnutia a opacity charakteru mliečneho skla. CT hrudníka zvyčajne zobrazuje konsolidácie pľúcneho parenchýmu a taktiež opacity charakteru mliečneho skla.

SARS-CoV-2

Zmeny na CT obraze u detí infikovaných SARS-CoV-2 zahŕňajú: bilaterálne mnohopočetné, nodulárne opacity charakteru mliečneho skla, škvrnité opacity charakteru mliečneho skla a/alebo infiltrujúce tiene v  strede alebo v periférnejších častiach pľúcnych polí alebo pod pleurou. Tieto nálezy sú nešpecifické a menej zjavné ako rádiologické nálezy u dospelých .

DIAGNOSTIKA

Základom v diagnostike infekcií spôsobených rôznymi koronavírusmi je použitie metódy real-time polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR), ktorá sa vykonáva na sekrétoch z horných alebo dolných dýchacích ciest. Pre SARS-CoV, MERS-CoV a SARS- CoV-2 sa našiel vyšší počet vírusových častíc vo vzorkách z dolných dýchacích ciest, ako z horných dýchacích ciest. Preto v klinicky suspektných prípadoch s iniciálne negatívnym výsledkom testu z nazofaryngeálneho steru alebo steru z hrdla  je potrebné test zo vzoriek z horných dýchacích ciest opakovať, alebo (preferenčne) vykonať odber vzorky z dolných dýchacích ciest.

RT-PCR na vzorkách stolice môže byť pri koronavírusovej infekcii taktiež pozitívna, no nie je rutinne vykonávaná. Pre SARS-CoV a SARS-CoV-2 boli ojedinele referované prípady s pozitívnou PCR na vzorke krvi. Serológia bola použitá na diagnostiku SARS-CoV a MERS-CoV, ale zistilo sa, že nie je užitočná v akútnej fáze infekcie. Zaznamenaná bola aj skrížená reaktivita  medzi protilátkami proti SARS-CoV a bežnými koronavírusovými infekciami.

LIEČBA

Bežné ľudské koronavírusy (HCoV)

            V liečbe detí infikovaných ľudskými koronavírusmi (HCoVs) by mala byť využívaná podporná terapia, vrátane dostatočnej hydratácie a kalorického príjmu a podporná oxygenoterapia. Cieľom tohto postupu je prevencia ARDS, orgánového zlyhania a sekundárnych nozokomiálnych infekcií. V prípade podozrenia na prítomnosť bakteriálnej infekcie by mali byť použité širokospektrálne antibiotiká, cefalosporíny II. a III. generácie.

SARS-CoV

            Nakoľko neexistujú špecifické antivirotiká účinkujúce na koronavírusy, v liečbe  SARS-CoV, aj detských pacientov, sa používali širokospektrálne antivirotiká ako interferon alfa a beta alebo ribavirin.57-59 Ribavirin sa následne ukázal ako neefektívny, dokonca potenciálne škodlivý, nakoľko môže spôsobiť hemolytickú anémiu a pečeňovú dysfunkciu.152 Samotný interferon alfa, alebo v kombinácii s ribavirinom nedosahuje v liečbe lepšie výsledky ani u dospelých pacientov.152-153 Existujú dôkazy o tom, že intravenózne podané kortikosteroidy viedli u ľudí infikovaných SARS-CoV ku klinickému a rádiodiagnosticky viditeľnému zlepšeniu.58 Systematická štúdia však ukázala, že je tento dôkaz nepresvedčivý a kortikosteroidy môžu byť takisto škodlivé (oneskorený klírens vírusu, avaskulárna nekróza, osteoporóza, novovzniknutý diabetes).152 Zo štúdií s dospelými pacientmi sú dôkazy, že lopinavir/ritonavir (Kaletra) podaný v skorých fázach infekcie, je asociovaný so zlepšením klinických výsledkov (znížené množstvo potrebných intubácií, menej ARDS a úmrtí).154,155 Systematická štúdia však výsledky štúdií týkajúcich sa použitia lopinaviru/ritonaviru označila za nepresvedčivé, z dôvodu možného skresleného výberu pacientov v mnohých z nich.152 Za nepresvedčivé sú rovnako považované aj výsledky použitia intravenóznych imunoglobulínov, pretože štúdie, ktoré to sledovali,  nepočítali u pacientov s možnými komorbiditami, štádiom ochorenia a efektom inej liečby.152 Neexistujú zatiaľ výsledky pre použitie monoklonálnych protilátok proti TNF alfa.156

MERS-CoV

            Nie sú dostupné žiadne štúdie s výsledkami liečby MERS-CoV u detí. U dospelých, rovnako ako pri liečbe SARS-CoV, interferon, ribavirin buď v monoterapii, alebo v kombinácii sa neukázali ako liečba s jednoznačným benefitom.157-159 Mykofenolát mofetil, ktorý inhibuje guanínovú (a teda RNA) syntézu, bol in vitro identifikovaný ako potenciálne účinný liek na MERS-CoV.160 Štúdie na zvieratách ale ukázali, že liek zhoršuje výsledky, zvyšuje sa vírusová záťaž v pľúcach a extrapulmonárnom tkanive.161 V súlade s týmto zistením boli hlásené aj vážne, niekedy fatálne infekcie MERS-CoV u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí mali v liečbe Mykofenolát mofetil.162

SARS-CoV-2

            Kým nebudú dostupné výsledky aktuálne prebiehajúcich štúdií, nie sú k dispozícii žiadne definitívne výsledky, na podklade ktorých by mohla byť založená liečba pacientov infikovaných SARS-CoV-2. Jediná odporúčaná liečba pre detských pacientov, ktorú publikovala Zhejiang University School of Medicine, navrhuje použitie nebulizovaného interferonu alfa-2b a orálne podávaný lopinavir/ritonavir spolu s kortikosteroidmi na liečbu komplikácií (ARDS, encefalitída, hemofagocytový syndróm, septický šok) a pri vážnych stavoch intravenózny imunoglobulín.

            Nakoľko žiadna z týchto terapií sa neprejavila jasným benefitom pre pacienta infikovaného niektorým z nových koronavírusov, je otázne, či prinesie benefit v liečbe SARS-CoV-2. Ani WHO, ani americké CDC neodporúča žiadnu špecifickú liečbu ako u dospelých, tak ani  u detí. 97,163 Napriek tomu, v predtým uvedených prípadových štúdiách s 34 deťmi infikovanými SARS-CoV-2, 59% bolo liečených lopinavirom/ritonavirom.61 Žiadnemu z detí neboli podávané glukokortikoidy alebo imunoglobulíny.61

Ďalšie terapeutické možnosti

Monoklonálne protilátky

            Napriek svojej rôznorodosti, rôzne druhy koronavírusov majú spoločné množstvo proteínov, čo je nápomocné pri vyvíjaní nového lieku. Jedným z nich je povrchový štrukturálny spike glykoproteín S, ktorý je zodpovedný za interakciu vírusu s hostiteľskou bunkou.164 Monoklonálne protilátky (z rekonvalescentnej ľudskej plazmy, zvieracej plazmy, alebo vyrobené) proti spike glykoproteínu S sa ukázali byť schopné inhibovať fúziu koronavírusov s ľudskými bunkami a znížiť smrtnosť u SARS-CoV infikovaných pacientov.165-171 Proteín, ktorý je takisto schopný inhibovať spike glykoproteín S (aj keď to nie je monoklonálna protilátka), bol izolovaný z červenej riasy, ktorá má názov Griffithsia.172 Zatiaľ bol však testovaný len na zvieratách.172

            Angiotenzín konvertujúci enzým 2, dipeptidylpeptidáza 4, aminopeptidáza N, O-acetylsalicylová kyselina sú ďalšie hostiteľské receptory pre ľudské koronavírusy, a teda monoklonálne protilátky proti týmto proteínom by mohli byť v liečbe infekcie nápomocné.173-176 Potenciálny problém tejto liečby môže byť v rýchlej mutácii koronavírusov, je ho však možné eliminovať použitím viacerých monoklonálnych protilátok, ktoré by zasiahli rozdielne epitopy.166

Inhibítory proteáz

            Endozómový a neendozómový vstup vírusov do bunky môže byť redukovaný inhibovaním príslušných proteáz.177-179 Papain-like proteázy (PLpro) zohrávajú úlohu vo vírusovej replikácii koronavírusov, a teda sú potenciálnym cieľom liečby. Doteraz už bolo identifikované veľké množstvo PLpro inhibítorov. Avšak využitie žiadneho z nich zatiaľ nebolo overené in vivo.180,181 Navyše, PLpro enzýmy sú medzi jednotlivými druhmi koronavírusov rozdielne, čo z inhibítorov proteáz robí veľmi úzko profilované antivirotiká proti koronavírusom.182

            Ďalší proteín, ktorý zohráva úlohu v replikácii je koronavírusová hlavná proteináza, ktorá je inhibovaná lopinavirom. Ako už bolo skôr spomenuté, lopinavir (plus ritonavir) sa ako efektívne proti koronavírusom ukázali v štúdii na zvieratách a v nerandomizovanej štúdii u ľudí, ktorí boli infikovaní SARS-CoV.154,161 Tieto výsledky sú ale považované za nepresvedčivé, kvôli potenciálne skreslenému výberu pacientov do štúdie.152

Chlorochín

            Chlorochín, ktorý sa bežne používa proti malárii a autoimunitným ochoreniam, zvyšuje endozomálne pH a tým je schopný inhibovať fúziu bunky s vírusom, a tým pádom môže byť potenciálne použitý ako širokospektrálne antivirotikum.183 Takisto interferuje s procesom glykozilácie bunkových receptorov vírusu SARS-CoV.184 A čo viac, in vitro štúdie ukazujú, že chlorochín inhibuje vstup vírusu do bunky a aj následné fázy prebiehajúce po vstupe vírusu SARS-CoV-2 do bunky.185 Okrem toho chlorochín vykazuje imunomodulačnú aktivitu, čo môže in vivo zvýrazniť jeho antivírusový efekt.185

Inhibítory RNA syntézy

            Ako bolo skôr spomenuté, ribavirin a analóg guanozínu vyzerajú byť neefektívne a dokonca potenciálne škodlivé v boji proti SARS-CoV152 a MERS-CoV.157-159 Immucillin-A, nový analóg adenozínu, ktorý bol vyvinutý len nedávno, inhibuje vírusovú RNA polymerázu širokého spektra RNA vírusov, vrátane SARS-CoV a MERS-CoV186 a môže byť nápomocný v liečbe pri ochoreniach spôsobených ďalšími ľudskými koronavírusmi. Navyše, inhibítory helikázy (čo sú proteíny, ktoré rozpletajú dvojvlákno RNA počas replikácie) môžu byť takisto pri liečbe infekcie koronavírusmi nápomocné.187 Inhibítory RNA syntézy, ktoré redukujú formovanie dvojmembránových vezikúl, medzistupeň replikácie CoV2, boli takisto identifikované ako potenciálne antivirotiká.188,189 Dvojzávitnicová prostredníctvom RNA aktivovaná oligomeráza kaspázy (DRACO), ktorá zasahuje dlhú vírusovú RNA dvojzávitnicu a indukuje apoptózu infikovaných buniek (ale zdravé bunky šanuje), môže byť takisto v liečbe koronavírusovej infekcie použiteľná.190

VAKCÍNY

            Niekoľko vakcín s cieľom prevencie infekcie ľudským koronavírusom, redukcie závažnosti priebehu infekcie a obmedzenia šírenia vírusu je už vo vývoji. Hlavnými antigénmi používanými vo vývoji vakcíny sú štrukturálny spike glykoproteín S alebo jeho receptor viažuca doména (RBD).191 Náchylnosť koronavírusov k rýchlej mutácii a rekombinácii ukazuje na potenciálny problém pri vývoji vakcíny.192-194 Navyše, na pokusných zvieratách sa po podaní niekoľkých rozdielnych vakcín spozorovalo zvýraznenie prejavov ochorenia.195-197

Živé atenuované vakcíny

            Výhodou živých atenuovaných vakcín je, že zvyčajne indukujú masívnu a dlhotrvajúcu imunitnú odpoveď, vrátane celulárnej a humorálnej imunity, na veľa rozdielnych antigénov. V štúdiách SARS-CoV na zvieratách, atenuované mutanty s deléciou štrukturálneho E-génu sa ukázali ako induktory neutralizujúcich protilátok, redukovali vírusovú nálož a chránili pred klinickými symptómami infekcie SARS-CoV.198-200 Naopak, delécia otvorených čítacích rámcov má veľmi malý, alebo až žiadny efekt na vírusovú nálož in vitro a in vivo.201 Ďalšími stratégiami vo vývoji živých atenuovaných vakcín proti koronavírusom sú preskupenie genómu a génový knockout.202-204 Majú tú výhodu, že pri ich použití nemôže dôjsť k rekombinácii vírusu z vakcíny s prirodzeným vírusom.

Neživé vakcíny (inaktivované)

            Neživé vakcíny na myšiach úspešne indukujú bunkovú aj humorálnu imunitu (s veľkým množstvom rozdielnych neutralizačných protilátok) proti SARS-CoV191,205-207 a humorálnu imunitu proti MERS-CoV.208,209 V prvej fáze klinických štúdií, inaktivované vakcíny proti SARS-CoV boli dobre tolerované a spustili produkciu neutralizujúcich protilátok.210 Zatiaľ však nebola realizovaná druhá fáza štúdií na ľudských dobrovoľníkoch a štúdia na opiciach nepreukázala jasný dôkaz o ochrannej funkcii vakcíny, aj napriek indukcii silnej bunkovej a humorálnej odpovede.211 Navyše boli vznesené obavy, že inaktivované vakcíny proti SARS-CoV a MERS-CoV môžu viesť k škodlivej imunitnej a/alebo zápalovej odpovedi po aplikácii provokačnej dávky.195,209

Subjednotkové a rekombinované vakcíny

            Subjednotkové vakcíny sú purifikované antigény, zvyčajne sú kombinované s adjuvanciami a ide o najpopulárnejšiu metódu výroby vakcín proti novým koronavírusom. Pre SARS-CoV a MERS-CoV sú tieto väčšinovo vyvíjané zo spike glykoproteínu S, RBD alebo proteínu nukleokapsidy.212-2016 Niektoré štúdie ukazujú, že aplikácia subjednotkovej vakcíny intranazálne môže indukovať silnejšiu imunitnú odpoveď a naštartuje slizničnú imunitu.217 Niekoľko subjednotkových vakcín sa pri testoch na zvieratách ukázalo byť úspešných.218-220

            Štúdie na opiciach ukázali, že rekombinovaný RBD proteín bol úspešne použitý pri redukcii vírusovej nálože v pľúcach a orofaryngu a bol efektívny v prevencii MERS-CoV pneumónie.218 Podobné výsledky sa dosiahli použitím rekombinovaných vakcín z proteínu RBD vírusu SARS-CoV na myšiach.221

Vakcíny z vírusových vektorov

            Adenovírusové vektory, kódujúce proteíny SARS (napr. proteín nukleokapsidy, spike glykoproteín S a ostatné membránové proteíny) sa pri testoch s myšami a makakmi ukázali byť imunogénne, indukovali u nich humorálnu a bunkovú imunitu ako odpoveď na vakcínu.222,223 Vakcíny založené na adenovírusoch, ktoré nesú časti MERS-CoV, sa na myšiach ukázali ako schopné redukovať morbiditu a mortalitu (nedetekovateľná alebo redukovaná pľúcna nálož vírusov).196,224 V úvode po aplikácii vakcíny dochádzalo k pľúcnym hemorágiám.196 Pridanie ligandu CD40 do vakcíny zvýšilo imunogenicitu a účinnosť a pôsobilo preventívne aj na vznik nechcenej pľúcnej patológie. Vďaka tomu sa z vakcíny stala sľubná potenciálna liečba.196 Preexistujúca imunita voči adenovírusom však môže znížiť účinnosť vakcíny. To by sa malo dať vyriešiť podaním vírusovej vakcíny, po ktorej podaní by nasledovala booster dávka rekombinantnej vakcíny.225 Vakcína proti MERS-CoV založená na adenovírusoch sa posunula do fázy klinického testovania.226

            Jedna štúdia, ktorá porovnávala inaktivovanú SARS-CoV vakcínu s vakcínou proti SARS-CoV založenou na adenovírusoch zistila, že prvá spomínaná vakcína spôsobila po aplikácii výraznejšiu humorálnu odpoveď.227 Vakcíny založené na adenovírusoch, ktoré boli podané intranazálne spôsobili produkciu protilátok typu IgA, čo bolo spojené s výraznou ochranou pred replikáciou vírusu v pľúcach.227 Toto zistenie privádza k myšlienke, že sledovanie množstva neutralizačných protilátok v sére nemusí byť dostatočný spôsob hodnotenia účinnosti vakcíny proti ľudským koronavírusom. Dôležitejšia sa javí byť slizničná imunita.

            Ako vektor pre intranazálnu a intramuskulárnu aplikáciu vakcíny na SARS-CoV infekciu bol použitý aj vírus ovčích kiahní. Takáto vakcína indukovala tvorbu neutralizačných protilátok a redukovala vírusovú nálož v respiračnom trakte u laboratórnych myší.228 Podobná vakcína ale u fretiek zvýšila mieru poškodenia pečene po vystavení SARS-CoV.197

            Ďalšie vektorové vakcíny na infekciu SARS-CoV, ktoré boli testované na zvieratách, sú založené na rekombinantnom víruse parainfluenzy,229,230 živom atenuovanom rekombinovanom víruse osýpok,231 atenuovanom víruse besnoty232 a atenuovanej Salmonele.233

DNA vakcíny

            Vakcíny, ktoré pozostávajú z DNA, ktorá kóduje spike glykoproteín, zrejme indukujú ešte masívnejšiu odpoveď neutralizačných protilátok proti MERS-CoV ako vakcíny, ktoré obsahujú RBD proteín. Preukázalo sa, že sú schopné ochrániť makaky pred MERS-CoV pneumóniou.234,235 Tri DNA vakcíny proti MERS-CoV sa posunuli do klinického testovania.236-238

ĎALŠIE STRATÉGIE NA KONTROLU OBJAVUJÚCICH SA KORONAVÍRUSOV

            Infekcia SARS-CoV sa po celom svete rozšírila veľmi rýchlo. Jej šírenie bolo potlačené veľmi efektívnym zásahom svetového verejného zdravotníctva v roku 2003. Poukazuje to na urgentnú potrebu rýchlych a efektívnych stratégií, ktoré pomôžu dostať aktuálne šíriacu sa infekciu pod kontrolu. Jednou z hlavných výziev súvisiacich s novými koronavírusmi je veľký potenciál ich nozokomiálneho šírenia.239 Poskytovanie zdravotnej starostlivosti môže paradoxne zvýšiť riziko vírusového prenosu, a to kvôli realizovaniu výkonov, pri ktorých vzniká aerosol, ako je intubácia a bronchoskopia. Primerané hygienické štandardy sú teda kľúčové v limitácii nozokomiálneho prenosu infekcie. Hlavným cieľom je efektívne triedenie pacientov s horúčkou, respiračnými symptómami a anamnézou svedčiacou pre možný kontakt s infekciou240. Ďalej je potrebné uplatňovať prísne opatrenia na kontrolu infekcie, ako je izolácia pacientov a karanténa ľudí, ktorí s nimi boli v kontakte, a to tak skoro, ako je to len možné. Ideálne by bolo dobré každého pacienta umiestniť samostatne do podtlakovej miestnosti. Ak to takto možné nie je, pacienti a zdravotnícky pracovníci by mali byť kohortovaní.241 Ochranný výstroj by mal pozostávať z nepremokavých oblekov, jednorazových rukavíc, N95 masiek a okuliarov alebo tvárových štítov.240 Mali by byť používané len sacie katétre a mechanické respirátory so systémom zatvoreného obvodu a protivírusovými filtrami.240 Naopak, nebulizátory, kyslíkové masky alebo nazálna pretlaková kontinuálna ventilácia (CPAP) by nemali byť používané na otvorených častiach oddelení.240,241 Snáď ani netreba prízvukovať, že je potrebné striktne dodržiavať hygienu rúk a návštevám v zdravotníckom zariadení je vhodné sa úplne vyhnúť, alebo by mali byť obmedzené na absolútne nutné minimum. Zistilo sa, že ľudské koronavírusy sú schopné prežiť na suchých povrchoch až do 9 dní.242-247 Ich stálosť závisí od teploty (kratšie vydržia pri vyšších teplotách) a vlhkosti (dlhšie prežívajú pri vyššej vlhkosti).245 Ľudské koronavírusy, vrátane nových koronavírusov, môžu byť inaktivované zohriatím na 56°C na 30 minút, alebo použitím rozpúšťadiel lipidov ako je etanol (>75%), izopropanol (>70%), formaldehyd (>0,7%), jódpovidón (>0,23%), hypochlorid sodný (>0,21%), peroxid vodíka (>0,5%), ale nie chlorhexidín.72,244

SUMÁR

            Vyzerá to tak, že infekcie SARS-CoV, MERS-CoV a SARS-CoV-2 postihujú deti menej často a zároveň majú deti menej závažný priebeh ochorenia v porovnaní s dospelými. Môže to byť spôsobené tým, že deti sú menej často vystavené hlavným zdrojom prenosu infekcie (ktoré boli doteraz disproporčne nozokomiálne), alebo to môže byť spôsobené tým, že sú menej často vystavené kontaktu so zvieratami. Avšak tento rozdiel medzi deťmi a dospelými môže byť spôsobený aj tým, že deti sú častejšie asymptomatické alebo vykazujú nezávažnejšie príznaky, a tým pádom sú aj menej testované na prítomnosť vírusovej infekcie. Tento fakt ale môže viesť k podhodnocovaniu skutočných počtov nakazených. V súvislosti so SARS-CoV-2, štúdia, ktorá bola publikovaná na začiatku marca 2020 predpokladá, že deti môžu byť infikované vírusom v rovnakej miere ako dospelí, ale pravdepodobnosť, že búdú symptomatické, alebo sa u nich vyvinú vážnejšie symptómy je menšia.246 Akú úlohu zohrávajú deti v prenose vírusovej infekcie v populácii zostáva ďalej nejasné. Väčšina detí, ktoré boli doteraz infikované novými koronavírusmi, malo v anamnéze domáci kontakt s infikovaným pacientom, u ktorého sa symptómy prejavovali ešte pred vypuknutím ochorenia u dieťaťa. To podsúva možnosť, že deti nie sú až takým podstatným zdrojom pre šírenie nových koronavírusov. Klinické, laboratórne a rádiodiagnostické znaky infekcie u detí sú u všetkých nových koronavírusov podobné. Výnimkou je horúčka, ktorá sa prejavila výraznejšie u detí s infekciou SARS-CoV v porovnaní s infekciou SARS-CoV-2 alebo MERS-CoV. Doteraz neboli zaznamenané žiadne úmrtia detí na SARS-CoV alebo SARS-CoV2, s výnimkou novorodených detí matiek, ktoré boli nakazené počas tehotenstva. Týka sa to prípadov, ktoré boli zdokumentované ešte pri predošlej epidémii SARS-CoV.

REFERENCIE

1. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: anoverview of theirreplication and pathogenesis. Methods Mol Biol. 2015;1282:1–23.

 2. Amer HM. Bovine-likecoronaviruses in domestic and wildruminants. AnimHealthRes Rev. 2018;19:113–124.

3. Saif LJ. Animalcoronaviruses: whatcantheyteachusaboutthe severe acuterespiratorysyndrome? Rev SciTech. 2004;23:643–660.

4. Cabeça TK, Granato C, Bellei N. Epidemiological and clinicalfeatures of humancoronavirusinfectionsamongdifferentsubsets of patients. Influenza OtherRespirViruses. 2013;7:1040–1047.

5. Vabret A, Mourez T, Gouarin S, et al. Anoutbreak of coronavirus OC43 respiratoryinfection in Normandy, France. ClinInfectDis. 2003;36:985–989.

6. Esper F, Ou Z, Huang YT. Humancoronaviruses are uncommon in patientswithgastrointestinalillness. J ClinVirol. 2010;48:131–133.

7. Vabret A, Dina J, Gouarin S, et al. Detection of the new humancoronavirus HKU1: a report of 6 cases. ClinInfectDis. 2006;42:634–639.

8. Woo PC, Lau SK, Chu CM, et al. Characterization and completegenomesequence of a novelcoronavirus, coronavirus HKU1, frompatientswithpneumonia. J Virol. 2005;79:884–895.

9. Gorse GJ, O’Connor TZ, Hall SL, et al. Humancoronavirus and acuterespiratoryillness in olderadultswithchronicobstructivepulmonarydisease. J InfectDis. 2009;199:847–857.

10. da SilvaFilho LV, Zerbinati RM, Tateno AF, et al. Thedifferentialclinicalimpact of humancoronavirusspecies in childrenwithcysticfibrosis. J InfectDis. 2012;206:384–388.

11. Chiu SS, Chan KH, Chu KW, et al. Humancoronavirus NL63 infection and othercoronavirusinfections in childrenhospitalizedwithacuterespiratorydisease in HongKong, China. ClinInfectDis. 2005;40:1721–1729.

12. McIntosh K, Ellis EF, Hoffman LS, et al. The association of viral and bacterialrespiratoryinfectionswithexacerbations of wheezing in youngasthmaticchildren. J Pediatr. 1973;82:578–590.

13. Woo PC, Lau SK, Lam CS, et al. Discovery of sevennovelMammalian and aviancoronaviruses in thegenusdeltacoronavirussupportsbatcoronaviruses as thegenesource of alphacoronavirus and betacoronavirus and aviancoronaviruses as thegenesource of gammacoronavirus and deltacoronavirus. J Virol. 2012;86:3995–4008.

14. Lau SK, Woo PC, Li KS, et al. Discovery of a novelcoronavirus, ChinaRattuscoronavirus HKU24, fromNorwayratssupportsthemurineorigin of Betacoronavirus 1 and has implicationsfortheancestor of Betacoronaviruslineage A. J Virol. 2015;89:3076–3092.

15. Gaunt ER, Hardie A, Claas EC, et al. Epidemiology and clinicalpresentations of thefourhumancoronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 yearsusing a novelmultiplexreal-time PCR method. J ClinMicrobiol. 2010;48:2940–2947.

16. Davis BM, Foxman B, Monto AS, et al. Humancoronaviruses and otherrespiratoryinfections in youngadults on a universitycampus: prevalence, symptoms, and shedding. Influenza OtherRespirViruses. 2018;12:582–590.

17. Huynh J, Li S, Yount B, et al. Evidencesupporting a zoonoticorigin of humancoronavirusstrain NL63. J Virol. 2012;86:12816–12825.

18. Pfefferle S, Oppong S, Drexler JF, et al. Distantrelatives of severe acuterespiratorysyndromecoronavirus and closerelatives of humancoronavirus 229E in bats, Ghana. EmergInfectDis. 2009;15:1377–1384.

19. Corman VM, Eckerle I, Memish ZA, et al. Link of a ubiquitoushumancoronavirus to dromedarycamels. ProcNatlAcadSci U S A. 2016;113:9864–9869.

20. Vijgen L, Keyaerts E, Moës E, et al. Completegenomicsequence of humancoronavirus OC43: molecularclockanalysissuggests a relativelyrecentzoonoticcoronavirustransmission event. J Virol. 2005;79:1595–1604.

21. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, et al. SARS and MERS: recentinsightsintoemergingcoronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14:523–534.

22. Shi Z, Hu Z. A review of studies on animalreservoirs of the SARS coronavirus. VirusRes. 2008;133:74–87.

23. Drosten C, Günther S, Preiser W, et al. Identification of a novelcoronavirus in patientswith severe acuterespiratorysyndrome. N Engl J Med. 2003;348:1967–1976.

24. Wang M, Yan M, Xu H, et al. SARS-CoVinfection in a restaurantfrompalmcivet. EmergInfectDis. 2005;11:1860–1865.

25. Luk HKH, Li X, Fung J, et al. Molecularepidemiology, evolution and phylogeny of SARS coronavirus. InfectGenetEvol. 2019;71:21–30.

26. de Groot RJ, Baker SC, Baric RS, et al. Middle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-CoV): announcement of theCoronavirus Study Group. J Virol. 2013;87:7790–7792.

27. Ommeh S, Zhang W, Zohaib A, et al. Geneticevidence of Middle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-Cov) and widespreadseroprevalenceamongcamels in Kenya. Virol Sin. 2018;33:484–492.

28. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familialcluster of pneumoniaassociatedwiththe 2019 novelcoronavirusindicating person-to-person transmission: a study of a familycluster. Lancet. 2020;395:514–523.

29. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novelcoronavirusfrompatientswithpneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727–733.

30. WorldHealthOrganization. Coronavirusdisease 2019 (COVID-19) Situation Report – 32. 2020. Available at: https://www.who.int/docs/defaultsource/coronaviruse/situation-reports/20200221-sitrep-32-covid-19. pdf?sfvrsn=4802d089_2. AccessedMarch 2, 2020.

31. Kuypers J, Martin ET, Heugel J, et al. Clinicaldisease in childrenassociatedwithnewlydescribedcoronavirussubtypes. Pediatrics. 2007;119:e70–e76.

32. Uddin SMI, Englund JA, Kuypers JY, et al. Burden and risk factorsforcoronavirusinfections in infants in ruralNepal. ClinInfectDis. 2018;67:1507–1514.

33. Taylor S, Lopez P, Weckx L, et al. Respiratoryviruses and influenza-likeillness: epidemiology and outcomes in childrenaged 6 months to 10 years in a multi-country populationsample. J Infect. 2017;74:29–41.

34. Fagbo SF, Garbati MA, Hasan R, et al. Acuteviralrespiratoryinfectionsamongchildren in MERS-endemicRiyadh, SaudiArabia, 2012-2013. J Med Virol. 2017;89:195–201.

35. Zhang SF, Tuo JL, Huang XB, et al. Epidemiologycharacteristics of humancoronaviruses in patientswithrespiratoryinfectionsymptoms and phylogeneticanalysis of HCoV-OC43 during 2010-2015 in Guangzhou. PLoSOne. 2018;13:e0191789.

 36. Friedman N, Alter H, Hindiyeh M, et al. Humancoronavirusinfections in Israel: epidemiology, clinicalsymptoms and summerseasonality of HCoVHKU1. Viruses. 2018;10:1–9.

37. Peak CM, Childs LM, Grad YH, et al. Comparingnonpharmaceuticalinterventionsforcontainingemergingepidemics. ProcNatlAcadSci U S A. 2017;114:4023–4028.

38. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecastingthepotentialdomestic and internationalspread of the 2019-nCoV outbreakoriginating in Wuhan, China: a modelling study. Lancet. 2020;395:689–697.

39. Chowell G, Abdirizak F, Lee S, et al. Transmissioncharacteristics of MERS and SARS in thehealthcaresetting: a comparative study. BMC Med. 2015;13:210.

40. Lloyd-Smith JO, Schreiber SJ, Kopp PE, et al. Superspreading and theeffect of individualvariation on diseaseemergence. Nature. 2005;438:355–359.

41. Majumder MS, Rivers C, Lofgren E, et al. Estimation of MERScoronavirusreproductivenumber and case fatality rate forthespring 2014 SaudiArabiaoutbreak: insightsfrompubliclyavailabledata. PLoSCurr. 2014;6:1–20.

42. Wallinga J, Teunis P. Differentepidemiccurvesfor severe acuterespiratorysyndromerevealsimilarimpacts of controlmeasures. Am J Epidemiol. 2004;160:509–516.

43. Chowell G, Castillo-Chavez C, Fenimore PW, et al. Model parameters and outbreakcontrolfor SARS. EmergInfectDis. 2004;10:1258–1263.

44. Riley S, Fraser C, Donnelly CA, et al. Transmissiondynamics of theetiological agent of SARS in HongKong: impact of publichealthinterventions. Science. 2003;300:1961–1966.

45. Lipsitch M, Cohen T, Cooper B, et al. Transmissiondynamics and control of severe acuterespiratorysyndrome. Science. 2003;300:1966–1970.

46. Kucharski AJ, Althaus CL. The role of superspreading in Middle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-CoV) transmission. Euro Surveill. 2015;20:14–18.

47. Chen SC, Chang CF, Liao CM. Predictivemodels of controlstrategiesinvolved in containingindoorairborneinfections. Indoor Air. 2006;16:469–481.

48. Cauchemez S, Nouvellet P, Cori A, et al. Unravelingthedrivers of MERSCoVtransmission. ProcNatlAcadSci U S A. 2016;113:9081–9086.

49. Park JE, Jung S, Kim A, et al. MERS transmission and risk factors: a systematicreview. BMC PublicHealth. 2018;18:574.

50. Zhao S, Lin Q, Ran J, et al. Preliminaryestimation of thebasicreproductionnumber of novelcoronavirus (2019-nCoV) in China, from 2019 to 2020: a data-drivenanalysis in theearlyphase of theoutbreak. Int J InfectDis. 2020;92:214–217.

51. Cyranoski D. Mysterydeepens over animalsource of coronavirus. 2020. AccessedMarch 4, 2020. Available at: https://www.nature.com/articles/ d41586-020-00548-w.

52. WorldHealthOrganization. Summary of probable SARS caseswithonset of illnessfrom 1 November 2002 to 31 July 2003. 2004. Available at: https:// www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/. AccessedMarch 5, 2020.

53. Middle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-CoV), MERS MonthlySummary, November 2019. https://www.who.int/emergencies/ mers-cov/en/. AccessedMarch 5, 2020.

54. WorldHealthOrganization. Coronavirusdisease 2019 (COVID-19) Situation Report – 48. 2020. Available at: https://www.who.int/docs/defaultsource/coronaviruse/situation-reports/20200308-sitrep-48-covid-19. pdf?sfvrsn=16f7ccef_4. AccessedMarch 9, 2020.

55. Zhong NS, Zheng BJ, Li YM, et al. Epidemiology and cause of severe acuterespiratorysyndrome (SARS) in Guangdong, People’sRepublic of China, in February, 2003. Lancet. 2003;362:1353–1358.

56. Hunter JC, Nguyen D, Aden B, et al. Transmission of Middle East respiratorysyndromecoronavirusinfections in healthcaresettings, AbuDhabi. EmergInfectDis. 2016;22:647–656.

57. Hon KL, Leung CW, Cheng WT, et al. Clinicalpresentations and outcome of severe acuterespiratorysyndrome in children. Lancet. 2003;361:1701–1703.

58. Chiu WK, Cheung PC, Ng KL, et al. Severe acuterespiratorysyndrome in children: experience in a regionalhospital in HongKong. PediatrCritCare Med. 2003;4:279–283.

59. Bitnun A, Allen U, Heurter H, et al; OtherMembers of theHospitalforSickChildren SARS Investigation Team. Childrenhospitalizedwith severe acuterespiratorysyndrome-relatedillness in Toronto. Pediatrics. 2003;112:e261.

60. Al-Tawfiq JA, Kattan RF, Memish ZA. Middle East respiratorysyndromecoronavirusdiseaseisrare in children: an update fromSaudiArabia. World J ClinPediatr. 2016;5:391–396.

61. Wang XF, Yuan J, Zheng YJ, et al. [Clinical and epidemiologicalcharacteristics of 34 childrenwith 2019 novelcoronavirusinfection in Shenzhen]. ZhonghuaErKe Za Zhi. 2020;58:E008.

62. Lessler J, Reich NG, Brookmeyer R, et al. Incubationperiods of acuterespiratoryviralinfections: a systematicreview. LancetInfectDis. 2009;9:291–300.

63. Leung GM, Hedley AJ, Ho LM, et al. Theepidemiology of severe acuterespiratorysyndrome in the 2003 HongKongepidemic: ananalysis of all 1755 patients. AnnIntern Med. 2004;141:662–673.

64. Jiang X, Rayner S, Luo MH. Does SARS-CoV-2 has a longerincubationperiodthan SARS and MERS? J Med Virol. 2020:1–3. [Epubahead of print]

65. Lau EH, Hsiung CA, Cowling BJ, et al. A comparativeepidemiologicanalysis of SARS in HongKong, Beijing and Taiwan. BMC InfectDis. 2010;10:50.

66. Chan-Yeung M, Xu RH. SARS: epidemiology. Respirology. 2003;8(suppl):S9–S14.

67. Assiri A, Al-Tawfiq JA, Al-Rabeeah AA, et al. Epidemiological, demographic, and clinicalcharacteristics of 47 cases of Middle East respiratorysyndromecoronavirusdiseasefromSaudiArabia: a descriptive study. LancetInfectDis. 2013;13:752–761.

68. KoreaCentersforDiseaseControl and Prevention. Middle East respiratorysyndromecoronavirusoutbreak in therepublic of Korea, 2015. OsongPublicHealthResPerspect. 2015;6:269–278.

69. Zumla A, Hui DS, Perlman S. Middle East respiratorysyndrome. Lancet. 2015;386:995–1007.

70. Cowling BJ, Park M, Fang VJ, et al. Preliminaryepidemiologicalassessment of MERS-CoVoutbreak in South Korea, May to June 2015. Euro Surveill. 2015;20:7–13.

71. Virlogeux V, Fang VJ, Park M, et al. Comparison of incubationperioddistribution of humaninfectionswith MERS-CoV in South Korea and SaudiArabia. SciRep. 2016;6:35839.

72. Chen ZM, Fu JF, Shu Q, et al. Diagnosis and treatmentrecommendationsforpediatricrespiratoryinfectioncaused by the 2019 novelcoronavirus. World J Pediatr. 2020. [Epubahead of print]

73. Martin ET, Fairchok MP, Stednick ZJ, et al. Epidemiology of multiplerespiratoryviruses in childcareattendees. J InfectDis. 2013;207:982–989.

74. Anderson RM, Fraser C, Ghani AC, et al. Epidemiology, transmissiondynamics and control of SARS: the 2002-2003 epidemic. PhilosTrans R SocLond B BiolSci. 2004;359:1091–1105.

75. Peiris JS, Chu CM, Cheng VC, et al; HKU/UCH SARS Study Group. Clinicalprogression and viralload in a communityoutbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003;361:1767–1772.

76. Alfaraj SH, Al-Tawfiq JA, Altuwaijri TA, et al. Middle East respiratorysyndromecoronavirus in pediatrics: a report of sevencasesfromSaudiArabia. Front Med. 2019;13:126–130.

77. Wei M, Yuan J, Liu Y, et al. Novelcoronavirusinfection in hospitalizedinfantsunder 1 year of age in China. JAMA. 2020. [Epubahead of print]

78. van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF, et al. Identification of a new humancoronavirus. Nat Med. 2004;10:368–373.

79. van der Hoek L, Sure K, Ihorst G, et al. Croupisassociatedwiththenovelcoronavirus NL63. PLoS Med. 2005;2:e240.

80. Pyrc K, Berkhout B, van der Hoek L. Thenovelhumancoronaviruses NL63 and HKU1. J Virol. 2007;81:3051–3057.

81. Greenberg SB. Update on humanrhinovirus and coronavirusinfections. SeminRespirCritCare Med. 2016;37:555–571.

82. McIntosh K, Kapikian AZ, Turner HC, et al. Seroepidemiologicstudies of coronavirusinfection in adults and children. Am J Epidemiol. 1970;91:585– 592.

83. Yeh EA, Collins A, Cohen ME, et al. Detection of coronavirus in thecentralnervoussystem of a childwithacutedisseminatedencephalomyelitis. Pediatrics. 2004;113(1 pt 1):e73–e76.

84. Ge XY, Li JL, Yang XL, et al. Isolation and characterization of a bat SARS-likecoronavirusthatusesthe ACE2 receptor. Nature. 2013;503:535–538.

85. Cheng FW, Ng PC, Chiu WK, et al. A case-control study of SARS versuscommunityacquiredpneumonia. ArchDisChild. 2005;90:747–749.

86. Leung CW, Kwan YW, Ko PW, et al. Severe acuterespiratorysyndromeamongchildren. Pediatrics. 2004;113:e535–e543.

87. Babyn PS, Chu WC, Tsou IY, et al. Severe acuterespiratorysyndrome (SARS): chestradiographicfeatures in children. PediatrRadiol. 2004;34:47–58.

88. Feng K, Yun YX, Wang XF, et al. [Analysis of CT features of 15 childrenwith 2019 novelcoronavirusinfection]. ZhonghuaErKe Za Zhi. 2020;58:E007.

89. Li AM, Ng PC. Severe acuterespiratorysyndrome (SARS) in neonates and children. ArchDisChildFetalNeonatalEd. 2005;90:F461–F465.

90. Vabret A, Mouthon F, Mourez T, et al. Directdiagnosis of humanrespiratorycoronaviruses 229E and OC43 by thepolymerasechainreaction. J VirolMethods. 2001;97:59–66.

91. Cheng PK, Wong DA, Tong LK, et al. Viralsheddingpatterns of coronavirus in patientswithprobable severe acuterespiratorysyndrome. Lancet. 2004;363:1699–1700.

92. Chim SS, Chiu RW, Lo YM. Genomicsequencing of the severe acuterespiratorysyndrome-coronavirus. Methods Mol Biol. 2006;336:177–194.

93. Chim SS, Tong YK, Hung EC, et al. Genomicsequencing of a SARS coronavirusisolatethatpredatedthe Metropole Hotel casecluster in HongKong. ClinChem. 2004;50:231–233.

94. Lee JS, Ahn JS, Yu BS, et al. Evaluation of a Real-TimeReverseTranscription-PCR (RT-PCR) assayfordetection of Middle East RespiratorySyndromeCoronavirus (MERS-CoV) in clinicalsamplesfromanoutbreak in South Korea in 2015. J ClinMicrobiol. 2017;55:2554–2555.

95. Kim MN, Ko YJ, Seong MW, et al. Analytical and clinicalvalidation of sixcommercialMiddle East respiratorysyndromecoronavirus RNA detectionkitsbased on real-timereverse-transcription PCR. AnnLab Med. 2016;36:450–456.

96. Al Johani S, Hajeer AH. MERS-CoVdiagnosis: an update. J InfectPublicHealth. 2016;9:216–219.

97. WorldHealthOrganization. WHO interimguidance on clinical management of severe acuterespiratoryinfectionwhennovelcoronavirus (nCoV) infectionissuspected. 2020. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/330893. AccessedMarch 5, 2020.

98. Jevšnik M, Steyer A, Zrim T, et al. Detection of humancoronaviruses in simultaneouslycollectedstoolsamples and nasopharyngealswabsfromhospitalizedchildrenwithacutegastroenteritis. Virol J. 2013;10:46.

99. Zhou J, Li C, Zhao G, et al. Humanintestinaltractserves as analternativeinfectionrouteforMiddle East respiratorysyndromecoronavirus. SciAdv. 2017;3:eaao4966.

100. Chen X, Zhou B, Li M, et al. Serology of severe acuterespiratorysyndrome: implicationsforsurveillance and outcome. J InfectDis. 2004;189:1158–1163.

101. Bermingham A, Heinen P, Iturriza-Gómara M, et al. Laboratorydiagnosis of SARS. PhilosTrans R SocLond B BiolSci. 2004;359:1083–1089.

102. Zhao LQ, Qian Y, Zhu RN, et al. [Serologicalanalysis of SARS coronavirus in childrendiagnosedclinically as severe acuterespiratorysyndromecasesduring SARS epidemic in Beijing]. ZhonghuaErKe Za Zhi. 2006;44:262–266.

103. Müller MA, Meyer B, Corman VM, et al. Presence of Middle East respiratorysyndromecoronavirusantibodies in SaudiArabia: a nationwide, crosssectional, serological study. LancetInfectDis. 2015;15:559–564.

104. Oosterhof L, Christensen CB, Sengeløv H. Fatallowerrespiratorytractdiseasewithhumancoronavirus NL63 in anadulthaematopoieticcelltransplant recipient. Bone MarrowTransplant. 2010;45:1115–1116.

105. Cabeça TK, Bellei N. Humancoronavirus NL-63 infection in a Brazilianpatientsuspected of H1N1 2009 influenza infection: description of a fatalcase. J ClinVirol. 2012;53:82–84.

106. Munster VJ, Koopmans M, van Doremalen N, et al. A novelcoronavirusemerging in China – keyquestionsforimpactassessment. N Engl J Med. 2020;382:692–694.

107. Jia N, Feng D, Fang LQ, et al. Case fatality of SARS in mainlandChina and associated risk factors. Trop Med IntHealth. 2009;14(suppl 1):21–27.

108. Nassar MS, Bakhrebah MA, Meo SA, et al. Middle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-CoV) infection: epidemiology, pathogenesis and clinicalcharacteristics. Eur Rev Med PharmacolSci. 2018;22:4956–4961.

109. Aleanizy FS, Mohmed N, Alqahtani FY, et al. Outbreak of Middle East respiratorysyndromecoronavirus in SaudiArabia: a retrospective study. BMC InfectDis. 2017;17:23.

110. Alhamlan FS, Majumder MS, Brownstein JS, et al. CasecharacteristicsamongMiddle East respiratorysyndromecoronavirusoutbreak and non-outbreakcases in SaudiArabiafrom 2012 to 2015. BMJ Open. 2017;7:e011865.

111. WorldHealthOrganization. Diseaseoutbreaknews. 24 February 2020. Middle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-CoV) – TheKingdom of SaudiArabia. Available at: https://www.who.int/csr/don/24- february-2020-mers-saudi-arabia/en/. AccessedMarch 5, 2020.

112. Oh MD, Park WB, Park SW, et al. Middle East respiratorysyndrome: whatwelearnedfromthe 2015 outbreak in theRepublic of Korea. Korean J Intern Med. 2018;33:233–246.

113. National HealthCommission of thePeople’sRepublic of China. 2020. Available at: http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqtb/202002/6c305f6d70f545d59 548ba17d79b8229.shtml. AccessedFebruary 15 2020.

114. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and importantlessonsfromthecoronavirusdisease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 casesfromtheChinese center fordiseasecontrol and prevention. JAMA. 2020. [Epubahead of print]

115. Isaacs D, Flowers D, Clarke JR, et al. Epidemiology of coronavirusrespiratoryinfections. ArchDisChild. 1983;58:500–503.

116. Monto AS, Lim SK. TheTecumseh study of respiratoryillness. VI. Frequency of and relationshipbetweenoutbreaks of coronavirusinfection. J InfectDis. 1974;129:271–276.

117. Dijkman R, Jebbink MF, El Idrissi NB, et al. Humancoronavirus NL63 and 229E seroconversion in children. J ClinMicrobiol. 2008;46:2368–2373.

118. Hasony HJ, Macnaughton MR. Prevalence of humancoronavirusantibody in thepopulation of southernIraq. J Med Virol. 1982;9:209–216.

119. Kaye HS, Marsh HB, Dowdle WR. Seroepidemiologicsurvey of coronavirus (strain OC 43) relatedinfections in a children’spopulation. Am J Epidemiol. 1971;94:43–49.

120. Leung TF, Li CY, Lam WY, et al. Epidemiology and clinicalpresentations of humancoronavirus NL63 infections in hongkongchildren. J ClinMicrobiol. 2009;47:3486–3492.

121. Jin Y, Zhang RF, Xie ZP, et al. Newlyidentifiedrespiratoryvirusesassociatedwithacutelowerrespiratorytractinfections in children in Lanzou, China, from 2006 to 2009. ClinMicrobiolInfect. 2012;18:74–80.

122. Wu PS, Chang LY, Berkhout B, et al. Clinicalmanifestations of humancoronavirus NL63 infection in children in Taiwan. Eur J Pediatr. 2008;167:75–80.

123. Lina B, Valette M, Foray S, et al. Surveillance of community-acquiredviralinfectionsdue to respiratoryviruses in Rhone-Alpes (France) duringwinter 1994 to 1995. J ClinMicrobiol. 1996;34:3007–3011.

124. Lau SK, Woo PC, Yip CC, et al. Coronavirus HKU1 and othercoronavirusinfections in HongKong. J ClinMicrobiol. 2006;44:2063–2071.

125. Guan Y, Peiris JS, Zheng B, et al. Molecularepidemiology of thenovelcoronavirusthatcauses severe acuterespiratorysyndrome. Lancet. 2004;363:99–104.

126. Tsang KW, Ho PL, Ooi GC, et al. A cluster of cases of severe acuterespiratorysyndrome in HongKong. N Engl J Med. 2003;348:1977–1985.

127. Mackay IM, Arden KE. MERS coronavirus: diagnostics, epidemiology and transmission. Virol J. 2015;12:222.

128. Breban R, Riou J, Fontanet A. Interhumantransmissibility of Middle East respiratorysyndromecoronavirus: estimation of pandemic risk. Lancet. 2013;382:694–699.

129. Cristallo A, Gambaro F, Biamonti G, et al. Humancoronaviruspolyadenylated RNA sequences in cerebrospinal fluid frommultiplesclerosispatients. New Microbiol. 1997;20:105–114.

130. Dessau RB, Lisby G, Frederiksen JL. Coronaviruses in spinal fluid of patientswithacutemonosymptomaticopticneuritis. ActaNeurolScand. 1999;100:88–91.

131. Shimizu C, Shike H, Baker SC, et al. Humancoronavirus NL63 isnotdetected in therespiratorytracts of childrenwithacute Kawasaki disease. J InfectDis. 2005;192:1767–1771.

132. Chang LY, Chiang BL, Kao CL, et al; Kawasaki DiseaseResearch Group. Lack of association betweeninfectionwith a novelhumancoronavirus (HCoV), HCoV-NH, and Kawasaki disease in Taiwan. J InfectDis. 2006;193:283–286.

133. Chu CM, Poon LL, Cheng VC, et al. Initialviralload and theoutcomes of SARS. CMAJ. 2004;171:1349–1352.

134. Chen WJ, Yang JY, Lin JH, et al. Nasopharyngealshedding of severe acuterespiratorysyndrome-associatedcoronavirusisassociatedwithgeneticpolymorphisms. ClinInfectDis. 2006;42:1561–1569.

135. van Elden LJ, van Loon AM, van Alphen F, et al. Frequentdetection of humancoronaviruses in clinicalspecimensfrompatientswithrespiratorytractinfection by use of a novelreal-timereverse-transcriptasepolymerasechainreaction. J InfectDis. 2004;189:652–657.

136. Li AM, So HK, Chu W, et al. Radiological and pulmonaryfunctionoutcomes of childrenwith SARS. PediatrPulmonol. 2004;38:427–433.

137. Shek CC, Ng PC, Fung GP, et al. Infantsborn to motherswith severe acuterespiratorysyndrome. Pediatrics. 2003;112:e254.

138. Wong SF, Chow KM, Leung TN, et al. Pregnancy and perinataloutcomes of womenwith severe acuterespiratorysyndrome. Am J ObstetGynecol. 2004;191:292–297.

139. Saeed AA, Abedi GR, Alzahrani AG, et al. Surveillance and testingforMiddle East respiratorysyndromecoronavirus, SaudiArabia, April 2015-February 2016. EmergInfectDis. 2017;23:682–685.

140. Memish ZA, Al-Tawfiq JA, Makhdoom HQ, et al. ScreeningforMiddle East respiratorysyndromecoronavirusinfection in hospitalpatients and theirhealthcareworker and familycontacts: a prospectivedescriptive study. ClinMicrobiolInfect. 2014;20:469–474.

141. Payne DC, Iblan I, Alqasrawi S, et al; Jordan MERS-CoVInvestigation Team. StillbirthduringinfectionwithMiddle East respiratorysyndromecoronavirus. J InfectDis. 2014;209:1870–1872.

142. Alserehi H, Wali G, Alshukairi A, et al. Impact of Middle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-CoV) on pregnancy and perinataloutcome. BMC InfectDis. 2016;16:105.

143. Malik A, El Masry KM, Ravi M, et al. Middle East respiratorysyndromecoronavirusduringpregnancy, AbuDhabi, United Arab Emirates, 2013. EmergInfectDis. 2016;22:515–517.

144. Assiri A, Abedi GR, Al Masri M, et al. Middle East respiratorysyndromecoronavirusinfectionduringpregnancy: a report of 5 casesfromSaudiArabia. ClinInfectDis. 2016;63:951–953.

145. CentersforDiseaseControl and PreventionCfDCaP. Evaluating and reportingpersonsunderinvestigation (PUI). 2020. Available at: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-nCoV/hcp/clinical-criteria.html. AccessedMarch 5, 2020.

146. WorldHealthOrganization. GlobalSurveillanceforhumaninfectionwithnovelcoronavirus (2019-nCoV). 2020. Available at: https://www. who.int/publications-detail/global-surveillance-for-human-infection-withnovel-coronavirus-(2019-ncov) and https://www.ecdc.europa.eu/en/casedefinition-and-european-surveillance-human-infection-novel-coronavirus2019-ncov. AccessedMarch 5, 2020.

147. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. ClinicalCharacteristics of CoronavirusDisease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.

148. Chen H, Guo J, Wang C, et al. Clinicalcharacteristics and intrauterineverticaltransmissionpotential of COVID-19 infection in ninepregnantwomen: a retrospectivereview of medicalrecords. TheLancet. 2020:1–7. [Epubahead of print]

149. Memish ZA, Al-Tawfiq JA, Makhdoom HQ, et al. Respiratorytractsamples, viralload, and genomefractionyield in patientswithMiddle East respiratorysyndrome. J InfectDis. 2014;210:1590–1594.

150. Hung IF, Cheng VC, Wu AK, et al. Viralloads in clinicalspecimens and SARS manifestations. EmergInfectDis. 2004;10:1550–1557.

151. Che XY, Qiu LW, Liao ZY, et al. Antigeniccross-reactivitybetween severe acuterespiratorysyndrome-associatedcoronavirus and humancoronaviruses 229E and OC43. J InfectDis. 2005;191:2033–2037.

152. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematicreview of treatmenteffects. PLoS Med. 2006;3:e343.

153. Cheng VC, Chan JF, To KK, et al. Clinical management and infectioncontrol of SARS: lessonslearned. AntiviralRes. 2013;100:407–419.

154. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acuterespiratorysyndromewithlopinavir/ritonavir: a multicentreretrospectivematchedcohort study. HongKong Med J. 2003;9:399–406.

155. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al; HKU/UCH SARS Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in thetreatment of SARS: initialvirological and clinicalfindings. Thorax. 2004;59:252–256.

156. Ng PC, Lam CW, Li AM, et al. Inflammatorycytokine profile in childrenwith severe acuterespiratorysyndrome. Pediatrics. 2004;113(1 pt 1):e7– e14.

157. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratorysyndromecoronavirusinfection: a retrospectivecohort study. LancetInfectDis. 2014;14:1090–1095.

158. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-α2a or IFN-β1a in combinationwithribavirin to treatMiddle East respiratorysyndromecoronaviruspneumonia: a retrospective study. J AntimicrobChemother. 2015;70:2129– 2132.

159. Al-Tawfiq JA, Momattin H, Dib J, et al. Ribavirin and interferontherapy in patientsinfectedwiththeMiddle East respiratorysyndromecoronavirus: anobservational study. Int J InfectDis. 2014;20:42–46.

160. Chan JF, Chan KH, Kao RY, et al. Broad-spectrumantiviralsfortheemergingMiddle East respiratorysyndromecoronavirus. J Infect. 2013;67:606– 616.

161. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatmentwithlopinavir/ritonavir or interferon-β1b improvesoutcome of MERS-CoVinfection in a nonhumanprimate model of commonmarmoset. J InfectDis. 2015;212:1904–1913.

162. AlGhamdi M, Mushtaq F, Awn N, et al. MERS CoVinfection in tworenaltransplantrecipients: case report. Am J Transplant. 2015;15:1101–1104.

163. CentersforDiseaseControl and PreventionCfDCaP. Interimclinicalguidancefor management of patientswithconfirmed 2019 novelcoronavirus (2019-nCoV) infection. 2020. Available at: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html. AccessedFebruary 21, 2010.

164. Zumla A, Chan JF, Azhar EI, et al. Coronaviruses – drugdiscovery and therapeuticoptions. Nat Rev DrugDiscov. 2016;15:327–347.

165. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescentplasmatherapy in SARS patients in HongKong. Eur J ClinMicrobiolInfectDis. 2005;24:44– 46.

166. Jiang L, Wang N, Zuo T, et al. Potentneutralization of MERS-CoV by humanneutralizingmonoclonalantibodies to theviralspikeglycoprotein. SciTransl Med. 2014;6:234ra59.

167. Ying T, Du L, Ju TW, et al. Exceptionallypotentneutralization of Middle East respiratorysyndromecoronavirus by humanmonoclonalantibodies. J Virol. 2014;88:7796–7805.

168. Tang XC, Agnihothram SS, Jiao Y, et al. Identification of humanneutralizingantibodiesagainst MERS-CoV and their role in virusadaptiveevolution. ProcNatlAcadSci U S A. 2014;111:E2018–E2026.

169. Channappanavar R, Lu L, Xia S, et al. Protectiveeffect of intranasalregimenscontainingpeptidicMiddle East respiratorysyndromecoronavirusfusioninhibitoragainst MERS-CoVinfection. J InfectDis. 2015;212:1894–1903.

170. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospectivecomparison of convalescentplasmawithcontinuinghigh-dosemethylprednisolonetreatment in SARS patients. ClinMicrobiolInfect. 2004;10:676–678.

171. Pang H, Liu Y, Han X, et al. Protectivehumoralresponses to severe acuterespiratorysyndrome-associatedcoronavirus: implicationsforthe design of aneffectiveprotein-basedvaccine. J GenVirol. 2004;85(pt 10):3109–3113.

172. Barton C, Kouokam JC, Lasnik AB, et al. Activity of and effect of subcutaneoustreatmentwiththebroad-spectrumantivirallectingriffithsin in twolaboratoryrodentmodels. AntimicrobAgentsChemother. 2014;58:120–127.

173. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-convertingenzyme 2 is a functional receptor forthe SARS coronavirus. Nature. 2003;426:450–454.

174. Raj VS, Mou H, Smits SL, et al. Dipeptidylpeptidase 4 is a functional receptor fortheemerginghumancoronavirus-EMC. Nature. 2013;495:251–254.

175. Huang X, Dong W, Milewska A, et al. Humancoronavirus HKU1 spikeproteinuses O-acetylatedsialicacid as anattachment receptor determinant and employshemagglutinin-esteraseprotein as a receptor-destroyingenzyme. J Virol. 2015;89:7202–7213.

176. Vijgen L, Keyaerts E, Zlateva K, et al. Identification of six new polymorphisms in thehumancoronavirus 229E receptor gene (aminopeptidase N/ CD13). Int J InfectDis. 2004;8:217–222.

177. Shirato K, Kawase M, Matsuyama S. Middle East respiratorysyndromecoronavirusinfectionmediated by thetransmembraneserineprotease TMPRSS2. J Virol. 2013;87:12552–12561.

178. Zhou Y, Vedantham P, Lu K, et al. Proteaseinhibitorstargetingcoronavirus and filovirusentry. AntiviralRes. 2015;116:76–84.

179. Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, et al. Simultaneoustreatment of humanbronchialepithelialcellswithserine and cysteineproteaseinhibitorsprevents severe acuterespiratorysyndromecoronavirusentry. J Virol. 2012;86:6537–6545.

180. Báez-Santos YM, St John SE, Mesecar AD. The SARS-coronaviruspapainlikeprotease: structure, function and inhibition by designedantiviralcompounds. AntiviralRes. 2015;115:21–38.

181. Ratia K, Pegan S, Takayama J, et al. A noncovalentclass of papain-likeprotease/deubiquitinaseinhibitorsblocks SARS virusreplication. ProcNatlAcadSci U S A. 2008;105:16119–16124.

182. Lee H, Lei H, Santarsiero BD, et al. Inhibitorrecognitionspecificity of MERS-CoVpapain-likeproteasemaydifferfromthat of SARS-CoV. ACS Chem Biol. 2015;10:1456–1465.

183. Savarino A, DiTrani L, Donatelli I, et al. New insightsintotheantiviraleffects of chloroquine. LancetInfectDis. 2006;6:67–69.

184. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquineis a potentinhibitor of SARS coronavirusinfection and spread. Virol J. 2005;2:69.

185. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquineeffectivelyinhibittherecentlyemergednovelcoronavirus (2019-nCoV) in vitro. CellRes. 2020:269–271. [Epubahead of print]

186. Warren TK, Wells J, Panchal RG, et al. Protectionagainstfilovirusdiseases by a novelbroad-spectrumnucleosideanalogue BCX4430. Nature. 2014;508:402–405.

187. Adedeji AO, Singh K, Kassim A, et al. Evaluation of SSYA10-001 as a replicationinhibitor of severe acuterespiratorysyndrome, mousehepatitis, and Middle East respiratorysyndromecoronaviruses. AntimicrobAgentsChemother. 2014;58:4894–4898.

188. Lundin A, Dijkman R, Bergström T, et al. Targetingmembrane-boundviral RNA synthesisrevealspotentinhibition of diversecoronavirusesincludingtheMiddle East respiratorysyndromevirus. PLoSPathog. 2014;10:e1004166.

189. Rappe JCF, de Wilde A, Di H, et al. Antiviralactivity of K22 againstmembers of theorderNidovirales. VirusRes. 2018;246:28–34.

190. Rider TH, Zook CE, Boettcher TL, et al. Broad-spectrumantiviraltherapeutics. PLoSOne. 2011;6:e22572.

191. He Y, Li J, Du L, et al. Identification and characterization of novelneutralizingepitopes in the receptor-bindingdomain of SARS-CoVspikeprotein: revealingthecriticalantigenicdeterminants in inactivated SARS-CoVvaccine. Vaccine. 2006;24:5498–5508.

192. Su S, Wong G, Shi W, et al. Epidemiology, geneticrecombination, and pathogenesis of coronaviruses. TrendsMicrobiol. 2016;24:490–502.

193. Kim DW, Kim YJ, Park SH, et al. Variations in spikeglycoproteingene of MERS-CoV, South Korea, 2015. EmergInfectDis. 2016;22:100–104.

194. Sohrab SS, Azhar EI. Geneticdiversity of MERS-CoVspikeproteingene in SaudiArabia. J InfectPublicHealth. 2019. [Epubahead of print]

195. He Y, Zhou Y, Siddiqui P, et al. Inactivated SARS-CoVvaccineelicitshightiters of spikeprotein-specificantibodiesthatblock receptor binding and virusentry. BiochemBiophysResCommun. 2004;325:445–452.

196. Hashem AM, Algaissi A, Agrawal AS, et al. A highlyimmunogenic, protective, and safeadenovirus-basedvaccineexpressingMiddle East respiratorysyndromecoronavirus S1-CD40L fusionprotein in a transgenichumandipeptidylpeptidase 4 mouse model. J InfectDis. 2019;220:1558–1567.

197. Czub M, Weingartl H, Czub S, et al. Evaluation of modifiedvacciniavirus Ankara basedrecombinant SARS vaccine in ferrets. Vaccine. 2005;23:2273–2279.

198. DeDiego ML, Alvarez E, Almazán F, et al. A severe acuterespiratorysyndromecoronavirusthatlacksthe E geneisattenuated in vitro and in vivo. J Virol. 2007;81:1701–1713.

199. Lamirande EW, DeDiego ML, Roberts A, et al. A liveattenuated severe acuterespiratorysyndromecoronavirusisimmunogenic and efficacious in goldenSyrianhamsters. J Virol. 2008;82:7721–7724.

200. Dediego ML, Pewe L, Alvarez E, et al. Pathogenicity of severe acuterespiratorycoronavirusdeletionmutants in hACE-2 transgenicmice. Virology. 2008;376:379–389.

201. Yount B, Roberts RS, Sims AC, et al. Severe acuterespiratorysyndromecoronavirusgroup-specificopenreadingframesencodenonessentialfunctionsforreplication in cellcultures and mice. J Virol. 2005;79:14909– 14922.

202. de Haan CA, Masters PS, Shen X, et al. Thegroup-specificmurinecoronavirusgenes are notessential, buttheirdeletion, by reversegenetics, isattenuating in thenaturalhost. Virology. 2002;296:177–189.

203. Almazán F, DeDiego ML, Sola I, et al. Engineering a replication-competent, propagation-defectiveMiddle East respiratorysyndromecoronavirus as a vaccinecandidate. mBio. 2013;4:e00650–e00613.

204. Menachery VD, Gralinski LE, Mitchell HD, et al. Middle East respiratorysyndromecoronavirusnonstructuralprotein 16 isnecessaryforinterferonresistance and viralpathogenesis. mSphere. 2017;2:e00346–e00417.

205. Xiong S, Wang YF, Zhang MY, et al. Immunogenicity of SARS inactivatedvaccine in BALB/c mice. ImmunolLett. 2004;95:139–143.

206. Takasuka N, Fujii H, Takahashi Y, et al. A subcutaneouslyinjected UV-inactivated SARS coronavirusvaccineelicitssystemichumoralimmunity in mice. IntImmunol. 2004;16:1423–1430.

207. Spruth M, Kistner O, Savidis-Dacho H, et al. A double-inactivatedwholeviruscandidate SARS coronavirusvaccinestimulatesneutralising and protectiveantibodyresponses. Vaccine. 2006;24:652–661.

208. Deng Y, Lan J, Bao L, et al. Enhancedprotection in miceinduced by immunizationwithinactivatedwholevirusescompare to spikeprotein of Middle East respiratorysyndromecoronavirus. EmergMicrobesInfect. 2018;7:60.

209. Agrawal AS, Tao X, Algaissi A, et al. ImmunizationwithinactivatedMiddle East respiratorysyndromecoronavirusvaccineleads to lungimmunopathology on challengewithlivevirus. HumVaccinImmunother. 2016;12:2351–2356.

210. Lin JT, Zhang JS, Su N, et al. Safety and immunogenicityfrom a phase I trial of inactivated severe acuterespiratorysyndromecoronavirusvaccine. AntivirTher. 2007;12:1107–1113.

211. Zhou J, Wang W, Zhong Q, et al. Immunogenicity, safety, and protectiveefficacy of aninactivated SARS-associatedcoronavirusvaccine in rhesusmonkeys. Vaccine. 2005;23:3202–3209.

212. Jaume M, Yip MS, Kam YW, et al. SARS CoVsubunitvaccine: antibody-mediatedneutralisation and enhancement. HongKong Med J. 2012;18(suppl 2):31–36.

213. Du L, He Y, Zhou Y, et al. Thespikeprotein of SARS-CoV–a targetforvaccine and therapeuticdevelopment. Nat Rev Microbiol. 2009;7:226–236.

214. Adney DR, Wang L, van Doremalen N, et al. Efficacy of anadjuvantedMiddle East respiratorysyndromecoronavirusspikeproteinvaccine in dromedarycamels and alpacas. Viruses. 2019;11:E212.

215. Wang Y, Tai W, Yang J, et al. Receptor-bindingdomain of MERS-CoVwithoptimalimmunogendosage and immunization interval protectshumantransgenicmicefrom MERS-CoVinfection. HumVaccinImmunother. 2017;13:1615–1624.

216. Tai W, Zhao G, Sun S, et al. A recombinant receptor-bindingdomain of MERS-CoV in trimericformprotectshumandipeptidylpeptidase 4 (hDPP4) transgenicmicefrom MERS-CoVinfection. Virology. 2016;499:375–382.

217. Ma C, Li Y, Wang L, et al. Intranasalvaccinationwithrecombinant receptor-bindingdomain of MERS-CoVspikeproteininducesmuchstrongerlocalmucosalimmuneresponsesthansubcutaneousimmunization: implicationfordesigningnovelmucosal MERS vaccines. Vaccine. 2014;32:2100–2108.

218. Lan J, Yao Y, Deng Y, et al. Recombinant receptor bindingdomainproteininducespartialprotectiveimmunity in rhesusmacaquesagainstMiddle East respiratorysyndromecoronaviruschallenge. EBioMedicine. 2015;2:1438–1446.

219. Jiaming L, Yanfeng Y, Yao D, et al. Therecombinant N-terminaldomain of spikeproteinsis a potentialvaccineagainstMiddle East respiratorysyndromecoronavirus (MERS-CoV) infection. Vaccine. 2017;35:10–18.

220. Zhang N, Channappanavar R, Ma C, et al. Identification of anidealadjuvantfor receptor-bindingdomain-basedsubunitvaccinesagainstMiddle East respiratorysyndromecoronavirus. Cell Mol Immunol. 2016;13:180–190.

221. Chen WH, Du L, Chag SM, et al. Yeast-expressedrecombinantprotein of the receptor-bindingdomain in SARS-CoVspikeproteinwithdeglycosylatedforms as a SARS vaccinecandidate. HumVaccinImmunother. 2014;10:648–658.

222. Zakhartchouk AN, Viswanathan S, Mahony JB, et al. Severe acuterespiratorysyndromecoronavirusnucleocapsidproteinexpressed by anadenovirusvectorisphosphorylated and immunogenic in mice. J GenVirol. 2005;86(pt 1):211–215.

223. Gao W, Tamin A, Soloff A, et al. Effects of a SARS-associatedcoronavirusvaccine in monkeys. Lancet. 2003;362:1895–1896.

224. Munster VJ, Wells D, Lambe T, et al. Protectiveefficacy of a novelsimianadenovirusvaccineagainstlethal MERS-CoVchallenge in a transgenichuman DPP4 mouse model. NPJ Vaccines. 2017;2:28.

225. Rocha CD, Caetano BC, Machado AV, et al. Recombinantviruses as tools to induceprotectivecellularimmunityagainstinfectiousdiseases. IntMicrobiol. 2004;7:83–94.

226. Hill, A. Safety and immunogenicity of a candidate MERS-CoVvaccine (MERS001). 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT03399578. AccessedFebruary 22, 2020.

227. See RH, Zakhartchouk AN, Petric M, et al. Comparativeevaluation of two severe acuterespiratorysyndrome (SARS) vaccinecandidates in micechallengedwith SARS coronavirus. J GenVirol. 2006;87(pt 3):641–650.

228. Bisht H, Roberts A, Vogel L, et al. Severe acuterespiratorysyndromecoronavirusspikeproteinexpressed by attenuatedvacciniavirusprotectivelyimmunizesmice. ProcNatlAcadSci U S A. 2004;101:6641–6646.

229. Buchholz UJ, Bukreyev A, Yang L, et al. Contributions of thestructuralproteins of severe acuterespiratorysyndromecoronavirus to protectiveimmunity. ProcNatlAcadSci U S A. 2004;101:9804–9809.

230. Bukreyev A, Lamirande EW, Buchholz UJ, et al. Mucosalimmunisation of Africangreenmonkeys (Cercopithecusaethiops) withanattenuatedparainfluenzavirusexpressingthe SARS coronavirusspikeproteinfortheprevention of SARS. Lancet. 2004;363:2122–2127.

231. Liniger M, Zuniga A, Tamin A, et al. Induction of neutralisingantibodies and cellularimmuneresponsesagainst SARS coronavirus by recombinantmeaslesviruses. Vaccine. 2008;26:2164–2174.

232. Faber M, Lamirande EW, Roberts A, et al. A single immunizationwith a rhabdovirus-basedvectorexpressing severe acuterespiratorysyndromecoronavirus (SARS-CoV) S proteinresults in theproduction of highlevels of SARS-CoV-neutralizingantibodies. J GenVirol. 2005;86(pt 5):1435–1440.

233. Luo F, Feng Y, Liu M, et al. Type IVB pilusoperonpromotercontrollingexpression of the severe acuterespiratorysyndrome-associatedcoronavirusnucleocapsidgene in SalmonellaentericaSerovarTyphielicitsfullimmuneresponse by intranasalvaccination. ClinVaccineImmunol. 2007;14:990–997.

234. Wang L, Shi W, Joyce MG, et al. Evaluation of candidatevaccineapproachesfor MERS-CoV. NatCommun. 2015;6:7712.

235. Muthumani K, Falzarano D, Reuschel EL, et al. A syntheticconsensusantispikeprotein DNA vaccineinducesprotectiveimmunityagainstMiddle East respiratorysyndromecoronavirus in nonhumanprimates. SciTransl Med. 2015;7:301ra132.

236. Modjarrad, K. Phase I, openlabeldoserangingsafety study of GLS-5300 in healthyvolunteers. 2016. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02670187?term=GLS-5300. AccessedFebruary 22, 2020.

237. Maslow, J. Evaluatethesafety, tolerability and immunogenicity study of GLS-5300 in healthyvolunteers. 2018. Available at: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03721718. AccessedFebruary 22, 2020.

238. Addo, M. Safety, tolerability and immunogenicity of vaccinecandidate MVA-MERS-S. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03615911#outcomemeasures. AccessedFebruary 22, 2020.

239. Bin SY, Heo JY, Song MS, et al. Environmentalcontamination and viralshedding in MERS patientsduring MERS-CoVoutbreak in South Korea. ClinInfectDis. 2016;62:755–760.

240. Ng PC, So KW, Leung TF, et al. Infectioncontrolfor SARS in a tertiaryneonatal centre. ArchDisChildFetalNeonatalEd. 2003;88:F405–F409.

241. Leung TF, Ng PC, Cheng FW, et al. Infectioncontrolfor SARS in a tertiarypaediatric centre in HongKong. J HospInfect. 2004;56:215–222.

242. Dowell SF, Simmerman JM, Erdman DD, et al. Severe acuterespiratorysyndromecoronavirus on hospitalsurfaces. ClinInfectDis. 2004;39:652–657.

243. Otter JA, Donskey C, Yezli S, et al. Transmission of SARS and MERS coronaviruses and influenza virus in healthcaresettings: thepossible role of drysurfacecontamination. J HospInfect. 2016;92:235–250.

244. Kampf G, Todt D, Pfaender S, et al. Persistence of coronaviruses on inanimatesurfaces and itsinactivationwithbiocidalagents. J HospInfect. 2020:246-251. [Epubahead of print]

245. Ijaz MK, Brunner AH, Sattar SA, et al. Survivalcharacteristics of airbornehumancoronavirus 229E. J GenVirol. 1985;66(pt 12):2743–2748.

246. Bi Q, Wu Y, Mei S, et al. Epidemiology and transmission of COVID-19 in ShenzhenChina: analysis of 391 cases and 1,286 of theirclosecontacts. medRxiv 2020. Available at: https://doi.org/10.1101/2020.03.03.20028423. AccessedMarch 4, 2020.


[1] Z angl.: Severe acute respiratory syndrome

[2] Z angl.: Middle East acute respiratory syndrome

Recommended Posts